Рак: Анотація

Цього року очікується, що понад 1 мільйон американців і понад 10 мільйонів людей у ​​всьому світі будуть хворіти на рак, захворювання, яке, як вважають, можна запобігти. Лише 5% всіх випадків раку можна пояснити генетичними дефектами, тоді як решта 10% мають коріння в навколишньому середовищі та способі життя. Факторами способу життя є куріння, дієта (смажена їжа, червоне м’ясо), алкоголь, вплив сонця, забруднювачі навколишнього середовища, інфекції, стрес, ожиріння та фізична неактивність. Дані вказують на те, що з усіх смертей, пов’язаних з раком, майже 90% пов’язані з тютюнопалінням, 95% пов’язані з дієтою, близько 25% – через інфекції, а решта – через інші фактори, такі як радіація, стрес, фізична активність, забруднювачі навколишнього середовища тощо. Тому профілактика раку вимагає відмови від куріння, частішого вживання фруктів і овочів, помірного вживання алкоголю, обмеження калорійності, фізичних вправ, уникнення прямого впливу сонячних променів, мінімального споживання м’яса, використання цільного зерна, використання щеплень і регулярні огляди. У цьому огляді ми представляємо докази того, що запалення є зв’язком між агентами/факторами, які викликають рак, і агентами, які запобігають його. Крім того, ми надаємо докази того, що рак є хворобою, яку можна запобігти, що вимагає серйозних змін у способі життя.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: рак; екологічні фактори ризику; генетичні фактори ризику; профілактика.

ВСТУП

Після секвенування власного генома піонер-дослідник генома Крейг Вентер зауважив на конференції XXI століття: «Біологія людини насправді набагато складніша, ніж ми собі уявляємо. Усі говорять про гени, які вони отримали від матері чи батька, для тієї чи іншої риси. Але насправді ці гени дуже мало впливають на результати життя. Наша біологія занадто складна для цього і має справу з сотнями тисяч незалежних факторів. Гени - це абсолютно не наша доля. Вони можуть надати нам корисну інформацію про підвищений ризик захворювання, але в більшості випадків вони не можуть визначити справжню причину захворювання або реальну частоту захворюваності на нього. Більшість біології виходить із складної взаємодії всіх білків і клітин, що працюють із факторами навколишнього середовища, а не керується безпосередньо генетичним кодом� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Це твердження дуже важливе, тому що пошук у геномі людини для вирішення більшості хронічних захворювань, включаючи діагностику, профілактику та лікування раку, у сучасному світі надто наголошується. Проте обсерваційні дослідження показали, що в міру міграції з однієї країни в іншу наші шанси отримати діагноз більшості хронічних захворювань визначаються не країною, з якої ми родом, а країною, в яку ми мігруємо (1�4). Крім того, дослідження з однояйцевими близнюками показали, що гени не є джерелом більшості хронічних захворювань. Наприклад, було виявлено, що конкордантність між однояйцевими близнюками щодо раку молочної залози становить лише 20% (5). Замість наших генів наш спосіб життя та навколишнє середовище становлять 90–95% наших найбільш хронічних захворювань.

Рак продовжує залишатися вбивцею у всьому світі, незважаючи на величезну кількість досліджень і швидкі розробки, які спостерігалися протягом останнього десятиліття. Згідно з останніми статистичними даними, рак становить близько 23% від загальної кількості смертей у США і є другою за поширеністю причиною смерті після захворювань серця (6). Однак рівень смертності від серцево-судинних захворювань стрімко знижувався як у літніх, так і в молодих популяціях у США з 1975 по 2002 рік. Натомість, у Сполучених Штатах не спостерігалося помітних відмінностей у показниках смертності від раку (6).

Очікується, що до 2020 року населення світу збільшиться до 7.5 мільярдів; з цієї кількості буде діагностовано приблизно 15 мільйонів нових випадків раку, а 12 мільйонів хворих на рак помруть (7). Ці тенденції захворюваності та смертності від раку знову нагадують нам про вирок доктора Джона Бейлера в травні 1985 року щодо національної програми раку США як «кваліфіковану невдачу», вирок, винесений через 14 років після офіційного оголошення президента Ніксона про «війну». щодо раку. Навіть після додаткової чверті століття широких досліджень дослідники все ще намагаються визначити, чи можна запобігти раку, і запитують: «Якщо його можна запобігти, чому ми програємо війну з раком?» У цьому огляді ми намагаємося Дайте відповідь на це питання, проаналізувавши потенційні фактори ризику раку та дослідіть наші варіанти модуляції цих факторів ризику.

Рак спричиняється як внутрішніми факторами (такими як спадкові мутації, гормони та імунні стани), так і факторами навколишнього середовища/набутими (такими як тютюн, дієта, радіація та інфекційні організми; рис. 1). Зв'язок між дієта і рак виявляється у значних варіаціях показників конкретних видів раку в різних країнах і спостережуваних змінах у захворюваності на рак серед міграцій. Наприклад, доведено, що в азіатів у 25 разів нижча захворюваність на рак передміхурової залози та в десять разів нижча захворюваність на рак молочної залози, ніж у жителів західних країн, і показники цих видів раку значно зростають після того, як азіати мігрують на Захід (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

Важливість факторів способу життя у розвитку раку була також показана в дослідженнях монозиготних близнюків (8). Лише 5% всіх видів раку спричинені спадковим дефектом гена. Різні види раку, які були пов’язані з генетичними дефектами, показані на рис. 10. Хоча всі види раку є результатом множинних мутацій (2, 9), ці мутації пов’язані з взаємодією з навколишнім середовищем (10, 11).

Ці спостереження показують, що більшість видів раку не мають спадкового походження і що фактори способу життя, такі як харчові звички, куріння, вживання алкоголю та інфекції, мають глибокий вплив на їх розвиток (13). Хоча спадкові фактори не можна змінити, спосіб життя та фактори навколишнього середовища потенційно можуть бути змінені. Менший спадковий вплив раку та модифікована природа факторів навколишнього середовища вказують на можливість попередження раку. Важливими факторами способу життя, які впливають на захворюваність і смертність від раку, є тютюн, алкоголь, дієта, ожиріння, інфекційні агенти, забруднювачі навколишнього середовища та радіація.

ФАКТОРИ РИЗИКУ РАК: Тютюн

У 1964 році куріння було визначено як основну причину раку легенів у звіті Консультативної комісії головного хірургів США (profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), і з тих пір тривають зусилля щодо зменшення вживання тютюну. Вживання тютюну підвищує ризик розвитку щонайменше 14 видів раку (рис. 3). Крім того, на його частку припадає близько 25–30% усіх смертей від раку та 87% смертей від раку легенів. Порівняно з некурящими, курці-чоловіки в 23 рази, а жінки-курці в 17 разів частіше хворіють на рак легенів. (WWW. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp, доступ 05)

Канцерогенні ефекти активного куріння добре задокументовані; Агентство з охорони навколишнього середовища США, наприклад, у 1993 році класифікувало тютюновий дим (від пасивного куріння) як відомий (група А) канцероген для легенів людини (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 доступ 05). Тютюн містить не менше 01 канцерогенів. Наприклад, один метаболіт тютюну, епоксид бензопірендіолу, має прямий етіологічний зв’язок із раком легенів (2008). Серед усіх розвинених країн, розглянутих у цілому, поширеність куріння повільно знижується; однак у країнах, що розвиваються, де проживає 50% населення світу, поширеність куріння зростає. Згідно з дослідженнями останніх тенденцій у споживанні тютюну, до 14 року країни, що розвиваються, споживатимуть 85% тютюну у світі, а для Східної Азії прогнозується зростання споживання на 71% (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM доступ 01/11/08). Використання прискорених програм боротьби з тютюном, з акцентом на регіонах, де споживання зростає, буде єдиним способом знизити рівень смертності від раку, пов’язаного з тютюном.

Як куріння сприяє розвитку раку, до кінця не зрозуміло. Ми знаємо, що куріння може змінити велику кількість клітинних сигнальних шляхів. Результати досліджень у нашій групі встановили зв’язок між сигаретним димом і запаленням. Зокрема, ми показали, що тютюновий дим може викликати активацію NF-?B, маркера запалення (15,16). Таким чином, протизапальні засоби, які можуть пригнічувати активацію NF-?B, можуть мати потенційне застосування проти сигаретного диму.

Ми також показали, що куркумін, отриманий з дієтичної прянощі куркуми, може блокувати NF-?B, індукований сигаретним димом (15). На додаток до куркуміну ми виявили, що деякі природні фітохімічні речовини також інгібують NF-?B, індукований різними канцерогенами (17). Таким чином, канцерогенні ефекти тютюну, мабуть, зменшуються цими дієтичними речовинами. Більш детальне обговорення дієтичних засобів, які можуть блокувати запалення і тим самим надавати хіміопрофілактичний ефект, представлено в наступному розділі.

Алкоголь

Перше повідомлення про зв’язок між алкоголем і підвищеним ризиком раку стравоходу було опубліковано в 1910 році (18). Відтоді низка досліджень показала, що хронічне вживання алкоголю є фактором ризику розвитку раку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, включаючи рак ротової порожнини, глотки, гіпоглотки, гортані та стравоходу (18), а також раку рак печінки, підшлункової залози, ротової порожнини та молочної залози (рис. 21). Наприклад, Вільямс і Хорн (3) повідомили про підвищений ризик раку грудей через алкоголь. Крім того, спільна група, яка вивчала гормональні фактори раку молочної залози, опублікувала результати повторного аналізу понад 22% індивідуальних епідеміологічних досліджень, які були проведені в усьому світі щодо зв’язку між алкоголем і ризиком раку молочної залози у жінок. Їхній аналіз показав збільшення відносного ризику раку молочної залози на 80% за кожні додаткові 7.1 г алкоголю на день (10). В іншому дослідженні Лонгнекер та ін. (23) показали, що 24% всіх нещодавно діагностованих випадків раку молочної залози в США пов’язані з вживанням алкоголю. Крім того, що є фактором ризику раку молочної залози, рясне вживання алкоголю (більше 4 г/добу) є добре встановленим фактором ризику раку печінки (50) і колоректального (70) раку.

Є також докази синергетичного ефекту між вживанням важкого алкоголю та вірусом гепатиту С (HCV) або вірусом гепатиту B (HBV), який імовірно підвищує ризик гепатоцелюлярної карциноми (HCC) шляхом більш активного сприяння цирозу. Наприклад, Donato et al. (28) повідомили, що серед тих, хто вживає алкоголь, ризик ГЦК збільшується лінійно при щоденному споживанні понад 60 г. Однак при супутній наявності інфекції ВГС ризик ГЦК був у два рази більшим, ніж при вживанні лише алкоголю (тобто, позитивний синергетичний ефект). Взаємозв’язок між алкоголем і запаленням також добре встановлений, особливо з точки зору спричиненого алкоголем запалення печінки.

Як алкоголь сприяє канцерогенезу, до кінця не зрозуміло, але етанол може відігравати певну роль. Результати дослідження показують, що етанол не є канцерогеном, а є коканцерогеном (29). Зокрема, коли етанол метаболізується, утворюється ацетальдегід і вільні радикали; Вважається, що вільні радикали переважно відповідають за пов’язаний з алкоголем канцерогенез через їх зв’язування з ДНК і білками, що руйнує фолат і призводить до вторинної гіперпроліферації. Інші механізми, за допомогою яких алкоголь стимулює канцерогенез, включають індукцію цитохрому P-4502E1, що пов’язано зі збільшенням вироблення вільних радикалів і посиленою активацією різних проканцерогенів, присутніх в алкогольних напоях; зміна обміну речовин і розподілу канцерогенів у зв’язку з тютюновим димом і дієтою; зміни в поведінці клітинного циклу, такі як тривалість клітинного циклу, що призводить до гіперпроліферації; дефіцит поживних речовин, наприклад, метилу, вітаміну Е, фолієвої кислоти, піридоксальфосфату, цинку та селену; і зміни імунної системи. Пошкодження тканин, наприклад, при цирозі печінки, є основною передумовою ГЦК. Крім того, алкоголь може активувати прозапальний шлях NF-?B (30), що також може сприяти пухлинному генезу (31). Крім того, було показано, що бензопірен, канцероген сигаретного диму, може проникати в стравохід у поєднанні з етанолом (32). Таким чином, протизапальні засоби можуть бути ефективними для лікування алкогольної токсичності.

У верхніх відділах шлунково-кишкового тракту 25–68% випадків раку пов’язані з алкоголем, і до 80% цих пухлин можна запобігти шляхом утримання від алкоголю та куріння (33). Повідомляється, що в усьому світі частка смертей від раку через вживання алкоголю становить 3.5% (34). Кількість смертей від раку, які, як відомо, пов’язані зі споживанням алкоголю в США, може становити лише 6% (як у штаті Юта) або аж 28% (як у Пуерто-Ріко). Ці цифри відрізняються від країни до країни, а у Франції наблизилися до 20% серед чоловіків (18).

дієта

У 1981 році Долл і Пето (21) підрахували, що приблизно 30% смертей від раку в США були пов’язані з дієтою (рис. 35). Ступінь, до якої дієта сприяє смерті від раку, сильно варіюється залежно від типу раку (4). Наприклад, дієта пов’язана зі смертю від раку в 35% випадків колоректального раку. Як дієта сприяє розвитку раку, до кінця не зрозуміло. Більшість канцерогенів, які потрапляють усередину, таких як нітрати, нітрозаміни, пестициди та діоксини, надходять із харчовими продуктами чи харчовими добавками або в результаті приготування їжі.

Велике споживання червоного м’яса є фактором ризику розвитку кількох видів раку, особливо шлунково-кишкового тракту, а також колоректального (36), простати (38), сечового міхура (39), грудей (40), шлунка (41). , рак підшлункової залози та порожнини рота (42). Хоча дослідження Dosil-Diaz et al. (43) показало, що споживання м’яса знижує ризик раку легенів, таке споживання зазвичай розглядається як ризик розвитку раку з наступних причин. Гетероциклічні аміни, що утворюються при варінні м’яса, є канцерогенами. При готуванні на деревному вугіллі та/або коптиленні м’яса утворюються шкідливі сполуки вуглецю, такі як піролізати та амінокислоти, які мають сильну ракову дію. Наприклад, PhIP (44-аміно-2-метил-1-феніл-імідазо[6-b]піридин) є найбільш поширеним мутагеном за масою у вареній яловичині і відповідає за ~4,5% загальної мутагенності, виявленої в смажена яловичина. Добове споживання PhIP серед американців оцінюється в 20 280 нг/день на людину (460).

Нітрити і нітрати використовуються в м’ясі, оскільки вони зв’язуються з міоглобіном, пригнічуючи вироблення ботулінічного екзотоксину; однак вони є потужними канцерогенами (46). Довготривалий вплив харчових добавок, таких як нітритні консерванти та азобарвники, асоціюється з індукцією канцерогенезу (47). Крім того, бісфенол з пластикових харчових контейнерів може мігрувати в їжу і може підвищити ризик раку молочної залози (48) і простати (49). Вживання миш’яку може підвищити ризик раку сечового міхура, нирок, печінки та легенів (50). Насичені жирні кислоти, трансжирні кислоти, а також рафінований цукор і борошно, присутні в більшості харчових продуктів, також асоціюються з різними видами раку. Було показано, що кілька харчових канцерогенів активують шляхи запалення.

Ожиріння

Згідно з дослідженням Американського онкологічного товариства (51), ожиріння асоціюється з підвищенням смертності від раку товстої кишки, молочної залози (у жінок у постменопаузі), ендометрію, нирок (ниркових клітин), стравоходу (аденокарцинома), кардії шлунка, підшлункової залози, простати. , жовчного міхура та печінки (рис. 5). Результати цього дослідження показують, що з усіх смертей від раку в Сполучених Штатах 14% чоловіків і 20% жінок пов’язані з надмірною вагою або ожирінням. Посилена модернізація та західна дієта та спосіб життя були пов’язані зі збільшенням поширеності людей із зайвою вагою в багатьох країнах, що розвиваються (52).

Дослідження показали, що спільні знаменники між ожирінням і раком включають нейрохімічні речовини; гормони, такі як інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1), інсулін, лептин; статеві стероїди; ожиріння; резистентність до інсуліну; і запалення (53).

Залучення сигнальних шляхів, таких як сигнальний шлях IGF/інсулін/Akt, шлях лептину/JAK/STAT та інших запальних каскадів, також пов’язують як з ожирінням, так і з раком (53). Наприклад, було показано, що гіперглікемія активує NF-?B (54), що може пов’язувати ожиріння з раком. Також відомо, що активують NF-?B кілька цитокінів, що виробляються адипоцитами, такі як лептин, фактор некрозу пухлин (ФНП) та інтерлейкін-1 (IL-1) (55). Енергетичний баланс і канцерогенез тісно пов’язані (53). Проте, чи можуть інгібітори цих сигнальних каскадів знизити ризик раку, пов’язаного з ожирінням, залишається без відповіді. Через залучення кількох сигнальних шляхів, ймовірно, буде потрібний потенційний мультицільовий агент для зниження ризику раку, пов’язаного з ожирінням.

Інфекційні агенти

У всьому світі, за оцінками, 17.8% новоутворень пов’язані з інфекціями; цей відсоток коливається від менше ніж 10% у країнах з високим рівнем доходу до 25% в країнах Африки (56, 57). Віруси становлять більшість ракових захворювань, спричинених інфекцією (рис. 6). Вірус папіломи людини, вірус Епштейна-Барра, вірус герпесу, пов’язаний з саркомою Капоші, Т-лімфотропний вірус 1 людини, ВІЛ, HBV і HCV пов’язані з ризиком розвитку раку шийки матки, аногенітального раку, раку шкіри, раку носоглотки, Беркітта� лімфома, лімфома Ходжкіна, саркома Капоші, Т-клітинна лейкемія дорослих, В-клітинна лімфома та рак печінки.

У західних розвинених країнах вірус папіломи людини та HBV є найбільш часто зустрічаються онкогенними ДНК-вірусами. Вірус папіломи людини є прямим мутагенним шляхом індукування вірусних генів E6 і E7 (58), тоді як ВГВ вважається непрямим мутагенним шляхом утворення активних форм кисню через хронічне запалення (59, 61). Т-лімфотропний вірус людини є безпосередньо мутагенним, тоді як вважається, що HCV (як і HBV) викликає окислювальний стрес в інфікованих клітинах і, таким чином, діє опосередковано через хронічне запалення (62, 63). Однак інші мікроорганізми, включаючи окремих паразитів, таких як Opisthorchis viverrini або Schistosoma haematobium, і бактерії, такі як Helicobacter pylori, також можуть бути залучені, діючи як кофактори та/або канцерогени (64).

Механізми, за допомогою яких інфекційні агенти сприяють розвитку раку, стають все більш очевидними. Запалення, пов’язане з інфекцією, є основним фактором ризику раку, і було показано, що майже всі віруси, пов’язані з раком, активують маркер запалення, NF-?B (65). Так само було показано, що компоненти Helicobacter pylori активують NF-?B (66). Таким чином, засоби, які можуть блокувати хронічне запалення, повинні бути ефективними при лікуванні цих станів.

Забруднення навколишнього середовища

Забруднення навколишнього середовища пов’язують з різними видами раку (рис. 7). Він включає забруднення зовнішнього повітря вуглецевими частинками, пов'язаними з поліциклічними ароматичними вуглеводнями (ПАУ); забруднення повітря всередині приміщень тютюновим димом, формальдегідом та леткими органічними сполуками, такими як бензол і 1,3-бутадієн (що особливо може вплинути на дітей); забруднення харчових продуктів харчовими добавками та канцерогенними забруднювачами, такими як нітрати, пестициди, діоксини та інші хлорорганічні речовини; канцерогенні метали та металоїди; фармацевтичні ліки; та косметика (64).

Численні забруднювачі зовнішнього повітря, такі як ПАУ, підвищують ризик раку, особливо раку легенів. ПАУ можуть прилипнути до дрібних частинок вуглецю в атмосфері і, таким чином, проникнути в наше тіло в основному через дихання. Було встановлено, що тривалий вплив повітря, що містить ПАУ, у забруднених містах підвищує ризик смерті від раку легенів. Крім ПАУ та інших дрібних частинок вуглецю, було виявлено, що інший забруднювач навколишнього середовища, оксид азоту, підвищує ризик раку легенів у європейської популяції некурців. Інші дослідження показали, що оксид азоту може викликати рак легенів і сприяти метастазування. Також повідомлялося про підвищений ризик дитячої лейкемії, пов’язаний із впливом вихлопних газів транспортних засобів (64).

Забруднювачі повітря в приміщеннях, такі як леткі органічні сполуки та пестициди, підвищують ризик дитячої лейкемії та лімфоми, а діти, а також дорослі, які зазнали впливу пестицидів, мають підвищений ризик пухлин головного мозку, пухлин Вільма, саркоми Юінга та пухлин зародкових клітин. Було виявлено, що внутрішньоутробний вплив органічних забруднювачів навколишнього середовища підвищує ризик розвитку раку яєчка. Крім того, було виявлено, що діоксан, забруднювач навколишнього середовища з сміттєспалювальних заводів, підвищує ризик саркоми та лімфоми.

Довготривалий вплив хлорованої питної води асоціюється з підвищеним ризиком раку. Нітрати в питній воді можуть перетворюватися на мутагенні N-нітрозосполуки, які підвищують ризик лімфоми, лейкемії, колоректального раку та раку сечового міхура (64).

Випромінювання

До 10% випадків раку може бути викликано радіацією (64), як іонізуючою, так і неіонізуючою, як правило, від радіоактивних речовин та ультрафіолетових (УФ) імпульсних електромагнітних полів. Рак, викликаний радіацією, включає деякі види лейкемії, лімфому, рак щитовидної залози, рак шкіри, саркоми, рак легенів і молочної залози. Одним із найкращих прикладів підвищеного ризику розвитку раку після впливу радіації є збільшення частоти тотальних злоякісних новоутворень, що спостерігаються у Швеції після впливу радіоактивних опадів на Чорнобильській АЕС. Радон і продукти розпаду радону в побуті та/або на робочих місцях (таких як шахти) є найпоширенішими джерелами впливу іонізуючого випромінювання. Було виявлено, що наявність радіоактивних ядер радону, радію та урану підвищує ризик раку шлунка у щурів. Іншим джерелом радіаційного опромінення є рентгенівські промені, які використовуються в медичних установах для діагностичних або терапевтичних цілей. Насправді ризик раку молочної залози від рентгенівських променів є найвищим серед дівчат, які піддалися опроміненню грудної клітки в період статевого дозрівання, у період інтенсивного розвитку грудей. Іншими факторами, пов’язаними з радіаційно-індукованим раком у людей, є вік пацієнта та фізіологічний стан, синергічні взаємодії між радіацією та канцерогенами та генетична сприйнятливість до радіації.

Неіонізуюче випромінювання, отримане в основному від сонячного світла, включає ультрафіолетові промені, які є канцерогенними для людини. Вплив ультрафіолетового випромінювання є основним ризиком для різних видів раку шкіри, включаючи базально-клітинний рак, плоскоклітинний рак і меланому. Поряд з УФ-опроміненням від сонячного світла, УФ-опромінення від лежаків для косметичної засмаги може бути причиною зростання захворюваності на меланому. Зниження озонового шару в стратосфері може збільшити інтенсивність дози UVB і UVC, що може ще більше збільшити захворюваність на рак шкіри.

Низькочастотні електромагнітні поля можуть викликати кластогенне пошкодження ДНК. Джерелами впливу електромагнітного поля є високовольтні лінії електропередач, трансформатори, двигуни електропоїздів і взагалі всі види електрообладнання. Підвищений ризик ракових захворювань, таких як дитяча лейкемія, пухлини мозку та рак молочної залози, пояснюється впливом електромагнітного поля. Наприклад, у дітей, які живуть у радіусі 200 м від високовольтних ліній електропередач, відносний ризик лейкемії становить 69%, тоді як у дітей, які живуть на відстані від 200 до 600 м від цих ліній електропередач, відносний ризик становить 23%. Крім того, нещодавній метааналіз усіх доступних епідеміологічних даних показав, що щоденне тривале використання мобільних телефонів протягом 10 і більше років показало послідовну закономірність підвищення ризику пухлин головного мозку (64).

ПРОФІЛАКТИКА РАК

Той факт, що лише 5% всіх випадків раку пов’язані з генетичними дефектами, а решта 10% – через навколишнє середовище та спосіб життя, дає великі можливості для запобігання раку. Оскільки тютюн, дієта, інфекція, ожиріння та інші фактори становлять приблизно 90%, 95%, 25%, 30% і 30% відповідно, у частоті всіх випадків смерті від раку в США, зрозуміло, як ми можемо запобігти раку. Майже 35% пацієнтів з діагнозом рак легенів курять сигарети; а куріння сигарет у поєднанні з вживанням алкоголю може синергетично сприяти пухлиногенезу. Аналогічно, бездимний тютюн є причиною 15 20 випадків (10% усіх видів раку) раку порожнини рота в усьому світі. Таким чином, відмова від тютюнових виробів і мінімізація споживання алкоголю, ймовірно, матиме великий вплив на захворюваність на рак.

Інфекція різними бактеріями та вірусами (рис. 6) є ще однією дуже помітною причиною різних видів раку. Вакцини проти раку шийки матки та ГЦК повинні допомогти запобігти деяким з цих видів раку, а чистіше довкілля та змінений спосіб життя були б ще більш корисними для запобігання раку, спричиненого інфекцією.

Першим хіміопрофілактичним засобом, схваленим FDA, був тамоксифен для зниження ризику раку молочної залози. Встановлено, що цей засіб знижує захворюваність на рак молочної залози на 50% у жінок з високим ризиком. При застосуванні тамоксифену існує підвищений ризик серйозних побічних ефектів, таких як рак матки, згустки крові, порушення зору, гіперкальціємія та інсульт (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Нещодавно було показано, що ліки від остеопорозу ралоксифен настільки ж ефективні, як і тамоксифен, у профілактиці інвазивного раку молочної залози з естрогенними рецепторами, але мають менше побічних ефектів, ніж тамоксифен. Хоча він кращий за тамоксифен щодо побічних ефектів, він може спричинити утворення тромбів та інсульт. Інші потенційні побічні ефекти ралоксифену включають припливи, судоми ніг, набряки ніг і стоп, грипоподібні симптоми, біль у суглобах і пітливість (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Другим хіміопрофілактичним засобом, який потрапив у клініку, був фінастерид для лікування раку передміхурової залози, який, як було виявлено, знижує захворюваність на 25% у чоловіків із високим ризиком. Визнані побічні ефекти цього засобу включають еректильну дисфункцію, зниження сексуального бажання, імпотенцію та гінекомастію (WWW. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Целекоксиб, інгібітор ЦОГ-2, є ще одним схваленим засобом для профілактики сімейного аденоматозного поліпозу (САП). Однак хіміопрофілактична користь целекоксибу коштує серйозної серцево-судинної шкоди (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

Серйозні побічні ефекти схвалених FDA хіміопрофілактичних препаратів є проблемою, яка викликає особливе занепокоєння при розгляді довгострокового застосування препарату здоровим людям, у яких може або не може розвинутися рак. Це чітко вказує на необхідність засобів, які є безпечними та ефективними для запобігання раку. Потенційними кандидатами для цієї мети стануть дієтичні натуральні продукти. Дієта, ожиріння та метаболічний синдром дуже пов’язані з різними видами раку і можуть становити до 30–35% смертей від раку, що вказує на те, що досить значну частину смертей від раку можна запобігти шляхом зміни дієти. Великі дослідження показали, що дієта, що складається з фруктів, овочів, спецій і зернових, має потенціал для запобігання раку (мал. 8). Специфічні речовини в цих дієтичних продуктах, які відповідають за запобігання раку, і механізми, за допомогою яких вони досягають цього, також були детально вивчені. У фруктах, овочах, спеціях і зернах виявлено різні фітохімічні речовини, які мають хіміопрофілактичний потенціал (рис. 9), і численні дослідження показали, що правильне харчування може допомогти захистити від раку (46, 67, 69). Нижче наведено опис вибраних дієтичних агентів і фітохімічних речовин, отриманих з дієти, які були ретельно вивчені, щоб визначити їх роль у запобіганні раку.

Фрукти та овочі

Захисна роль фруктів і овочів проти раку, який виникає в різних анатомічних місцях, тепер добре підтверджена (46,69, 1966). У 70 році Ваттенберг (21) вперше припустив, що регулярне вживання певних компонентів фруктів і овочів може забезпечити захист від раку. Долл і Пето (75) показали, що 80–1981% випадків раку, діагностованих у США в 1997 році, можна було запобігти зміною способу життя. Згідно з оцінкою 30 року, приблизно 40–XNUMX% випадків раку в усьому світі можна було запобігти за допомогою дієтичного харчування (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). У кількох дослідженнях вивчали хіміопрофілактичні ефекти активних компонентів, отриманих із фруктів і овочів, проти раку.

Виявлено понад 25,000 71 різних фітохімічних речовин, які можуть мати потенціал проти різних видів раку. Ці фітохімічні речовини мають переваги, оскільки вони безпечні і зазвичай націлені на кілька шляхів передачі сигналів клітинам (3). Основні хіміопрофілактичні сполуки, ідентифіковані з фруктів і овочів, включають каротиноїди, вітаміни, ресвератрол, кверцетин, силімарин, сульфорафан та індол-XNUMX-карбінол.

Каротиноїди

Повідомлялося, що різні природні каротиноїди, присутні у фруктах і овочах, мають протизапальну та антиканцерогенну дію. Лікопен є одним з основних каротиноїдів у регіональній середземноморській дієті і може становити 50% каротиноїдів у сироватці крові людини. Лікопен присутній у фруктах, у тому числі в кавуні, абрикосах, рожевій гуаві, грейпфруті, шипшині та помідорах. Більше 85% харчового лікопіну складають різноманітні продукти на основі оброблених томатів. Протиракова активність лікопіну була продемонстрована як на моделях пухлин in vitro, так і in vivo, а також у людей. Запропоновані механізми протипухлинної дії лікопіну включають поглинання АФК, активізацію систем детоксикації, втручання в проліферацію клітин, індукцію комунікації між щілинами, інгібування прогресування клітинного циклу та модуляцію шляхів передачі сигналу. Інші каротиноїди, як повідомлялося, мають протипухлинну активність, включають бета-каротин, альфа-каротин, лютеїн, зеаксантин, бета-криптоксантин, фукоксантин, астаксантин, капсантин, кроцетин і фітоєн (72).

Ресвератрол

Стильбен ресвератрол був знайдений у таких фруктах, як виноград, арахіс та ягоди. Ресвератрол проявляє протипухлинні властивості проти широкого спектру пухлин, включаючи лімфоїдний та мієлоїдний рак, множинну мієлому та рак молочної залози, простати, шлунка, товстої кишки та підшлункової залози. Ефекти ресвератролу, що пригнічують ріст, опосередковуються через зупинку клітинного циклу; індукція апоптозу через Fas/CD95, p53, активацію церамідів, полімеризацію тубуліну, мітохондріальний та аденилциклазний шляхи; підвищення рівня p21 p53 і Bax; зниження регуляції сурвівіну, цикліну D1, цикліну E, Bcl-2, Bcl-xL та клітинного інгібітора білків апоптозу; активація каспаз; придушення синтази оксиду азоту; придушення транскрипційних факторів, таких як NF-?B, AP-1, і рання відповідь росту-1; інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і ліпоксигенази; придушення молекул адгезії; і інгібування ангіогенезу, інвазії та метастазування. Обмежені дані щодо людей показали, що ресвератрол є фармакологічно безпечним. Як нутрицевтик, ресвератрол комерційно доступний у США та Європі в дозах від 50 мкг до 60 мг. В даний час розглядаються структурні аналоги ресвератролу з покращеною біодоступністю як потенційні хіміопревентивні та терапевтичні засоби проти раку (73).

Кверцетин

Флавон кверцетин (3,3?,4?,5,7-пентагідроксифлавон), один з основних харчових флавоноїдів, міститься в широкому спектрі фруктів, овочів і напоїв, таких як чай і вино, з щоденним споживанням у Західні країни 25 мг. Антиоксидантний, протизапальний, антипроліферативний та апоптотичний ефекти молекули були значною мірою проаналізовані на моделях клітинної культури, і відомо, що вони блокують активацію NF-?B. На тваринних моделях було показано, що кверцетин пригнічує запалення та запобігає раку товстої кишки та легенів. Клінічні дослідження фази 30 показали, що молекулу можна безпечно вводити і що її рівні в плазмі достатні для пригнічення активності тирозинкінази лімфоцитів. Було виявлено, що споживання кверцетину в цибулі та яблуках обернено пов’язане з ризиком раку легенів на Гаваях. Особливо сильний ефект цибулі був проти плоскоклітинного раку. В іншому дослідженні підвищення рівня кверцетину в плазмі крові після їжі з цибулею супроводжувалося підвищенням стійкості до розриву ланцюгів лімфоцитарної ДНК і зниженням рівня деяких окисних метаболітів у сечі (1).

Силімарин

Флавоноїд силімарин (силібін, ізосілібін, силіхрістин, силідіанін і таксіфолін) зазвичай міститься в сушених плодах рослини розторопші Silybum marianum. Хоча роль силімарину як антиоксиданту та гепатопротектора добре відома, його роль як протипухлинного засобу тільки з’являється. Протизапальні ефекти силімарину опосередковуються через пригнічення NF-?B-регульованих генних продуктів, включаючи ЦОГ-2, ліпоксигеназу (LOX), індуцибельну NO-синтазу, TNF та IL-1. Численні дослідження показали, що силімарин є хіміопрофілактичним засобом in vivo проти різних канцерогенів/промоторів пухлин, включаючи ультрафіолетове світло, 7,12-диметилбенз(а)антрацен (DMBA), форбол 12-міристат 13-ацетат та інші. Було також показано, що силімарин сенсибілізує пухлини до хіміотерапевтичних засобів через зниження регуляції білка MDR та інших механізмів. Він зв’язується як з рецепторами естрогену, так і з андрогенними рецепторами і пригнічує специфічний антиген простати. Крім хіміопрофілактичних ефектів, силімарин проявляє активність проти пухлин (наприклад, простати та яєчників) у гризунів. Різні клінічні дослідження показали, що силімарин є біодоступним і фармакологічно безпечним. Зараз тривають дослідження, щоб продемонструвати клінічну ефективність силімарину проти різних видів раку (75).

Індол-3-Карбінол

Флавоноїд індол-3-карбінол (I3C) міститься в овочах, таких як капуста, брокколі, брюссельська капуста, цвітна капуста і артишок дайкон. Продукт гідролізу I3C метаболізується до різноманітних продуктів, включаючи димер 3,3?-дііндолілметан. Як I3C, так і 3,3?-дііндолілметан надають різноманітні біологічні та біохімічні ефекти, більшість з яких, мабуть, виникають через те, що I3C модулює декілька факторів ядерної транскрипції. I3C індукує ферменти фази 1 і фази 2, які метаболізують канцерогени, включаючи естрогени. I3C також був визнаний ефективним у лікуванні деяких випадків рецидивуючого респіраторного папіломатозу та може мати інші клінічні застосування (76).

Сульфорафан

Сульфорафан (SFN) - це ізотіотіоціанат, який міститься в хрестоцвітних овочах, таких як брокколі. Його хіміопрофілактичні ефекти були встановлені як у дослідженнях in vitro, так і in vivo. Механізми дії SFN включають пригнічення ферментів фази 1, індукцію ферментів фази 2 для детоксикації канцерогенів, зупинку клітинного циклу, індукцію апоптозу, інгібування гістондеацетилази, модуляцію шляху MAPK, інгібування NF-?B. , і виробництво ROS. Доклінічні та клінічні дослідження цієї сполуки показали її хіміопрофілактичну дію на кількох стадіях канцерогенезу. У клінічному дослідженні SFN вводили вісьмом здоровим жінкам за годину до планової редуційної мамопластики. У тканинах молочної залози всіх пацієнтів спостерігали індукцію NAD(P)H/хіноноксидоредуктази та гемоксигенази-1, що вказує на протипухлинний ефект SFN (77).

Чаї та спеції

Спеції використовуються в усьому світі, щоб додати смаку, смаку та поживної цінності їжі. Все більше досліджень показують, що фітохімічні речовини, такі як катехіни (зелений чай), куркумін (куркума), діалілдісульфід (часник), тимохінон (чорний кмин), капсаїцин (червоний чилі), гінгерол (імбир), анетол (солодка), діосгенін ( пажитник) і евгенол (гвоздика, кориця) володіють терапевтичним і профілактичним потенціалом проти раку різного анатомічного походження. Інші фітохімічні речовини з таким потенціалом включають елагову кислоту (гвоздика), ферулову кислоту (кріп, гірчиця, кунжут), апігенін (коріандр, петрушка), бетулінову кислоту (розмарин), кемпферол (гвоздика, пажитник), сезамін (кунжут), піперин (перець). ), лімонен (розмарин) і гамбогієва кислота (кокум). Нижче наведено опис деяких важливих фітохімічних речовин, пов’язаних з раком.

Катехіни

Більше 3,000 досліджень показали, що катехіни, отримані з зеленого та чорного чаю, мають потенціал проти різних видів раку. Обмежена кількість даних також доступна з досліджень хіміопрофілактики поліфенолу зеленого чаю. Дослідження фази 1 на здорових добровольцях визначили основні схеми біорозподілу, фармакокінетичні параметри та попередні профілі безпеки для короткочасного перорального прийому різних препаратів зеленого чаю. Споживання зеленого чаю є відносно безпечним. Серед пацієнтів із встановленими передраковими станами похідні зеленого чаю показали потенційну ефективність проти злоякісних новоутворень шийки матки, передміхурової залози та печінки, не викликаючи серйозних токсичних ефектів. Одне нове дослідження показало, що навіть люди з солідними пухлинами можуть безпечно споживати до 1 г сухого зеленого чаю, що еквівалентно приблизно 900 мл зеленого чаю, тричі на день. Це спостереження підтверджує використання зеленого чаю як для профілактики, так і для лікування раку (78).

Куркумін

На що вказують майже 3000 опублікованих досліджень, куркумін є однією з найбільш детально вивчених сполук, виділених з харчових джерел для інгібування запалення та хіміопрофілактики раку. Дослідження, проведені в нашій лабораторії, показали, що куркумін пригнічує експресію генів, регульованих NF-?B і NF-?B, у різних лініях ракових клітин. Дослідження in vitro та in vivo показали, що ця фітохімічна речовина пригнічує запалення та канцерогенез на тваринних моделях, включаючи моделі раку молочної залози, стравоходу, шлунка та товстої кишки. Інші дослідження показали, що куркумін пригнічує виразковий проктит і хворобу Крона, а одне показало, що куркумін пригнічує виразковий коліт у людей. В іншому дослідженні оцінювали ефект комбінації куркуміну та піперину у пацієнтів з тропічним панкреатитом. Одне дослідження, проведене у пацієнтів із сімейним аденоматозним поліпозом, показало, що куркумін має потенційну роль у пригніченні цього стану. У цьому дослідженні всі п’ять пацієнтів отримували лікування куркуміном і кверцетином в середньому протягом 6 місяців і мали зменшення кількості та розміру поліпів (60.4%) (50.9%) порівняно з вихідним рівнем з мінімальними побічними ефектами та без лабораторно визначених відхилень.

Також вивчалися фармакодинамічні та фармакокінетичні ефекти перорального екстракту куркуми у пацієнтів з колоректальним раком. У дослідженні пацієнтів із поширеним колоректальним раком, рефрактерним до стандартної хіміотерапії, 15 пацієнтів отримували екстракт куркуми щодня протягом 4 місяців. Результати показали, що пероральний екстракт куркуми добре переносився, а токсичних ефектів, що обмежують дозу, не спостерігалося. Інше дослідження показало, що у пацієнтів із поширеним колоректальним раком добова доза 3.6 г куркуміну призвела до зниження на 62% індукованого виробництва простагландину Е2 на 1 день і на 57% на 29 день у зразках крові, взятих через 1 годину після введення дози.

У ранньому клінічному дослідженні за участю 62 хворих на рак із зовнішніми раковими ураженнями на різних ділянках (грудна залоза, 37; вульва, 4; ротова порожнина, 7; шкіра, 7; та інші, 11) повідомлялося про зниження нюху (90% пацієнтів). , свербіж (майже у всіх пацієнтів), розмір ураження та біль (10% пацієнтів), ексудати (70% пацієнтів) після місцевого застосування мазі, що містить куркумін. У клінічному дослідженні фази 1 добова доза 8,000 мг куркуміну, що приймалася всередину протягом 3 місяців, призвела до гістологічного поліпшення передракових уражень у пацієнтів з внутрішньоепітеліальним новоутворенням шийки матки (одна з чотирьох пацієнтів), кишковою метаплазією (один з шести пацієнтів). , рак сечового міхура (один з двох пацієнтів) і лейкоплакія ротової порожнини (два з семи пацієнтів).

Результати іншого дослідження, проведеного нашою групою, показали, що куркумін інгібував конститутивну активацію NF-?B, ЦОГ-2 і STAT3 в мононуклеарних клітинах периферичної крові у 29 пацієнтів з множинною мієломою, залучених до цього дослідження. Куркумін призначали в дозах 2, 4, 8 або 12 г на добу перорально. Лікування куркуміном переносилося добре без побічних ефектів. З 29 пацієнтів 12 проходили лікування протягом 12 тижнів, а 5 пройшли 1 рік лікування зі стабільним захворюванням. Інші дослідження нашої групи показали, що куркумін пригнічує рак підшлункової залози. Куркумін знижував експресію NF-?B, ЦОГ-2 і фосфорильованого STAT3 в мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнтів (більшість з яких мали вихідні рівні значно вищі, ніж у здорових добровольців). Ці дослідження показали, що куркумін є потужним протизапальним і хіміопрофілактичним засобом. Детальний опис куркуміну та його протипухлинних властивостей можна знайти в одному з наших останніх оглядів (79).

Діаліздисульфід

Діалілдісульфід, виділений з часнику, пригнічує ріст і проліферацію ряду клітинних ліній раку, включаючи клітинні лінії товстої кишки, молочної залози, гліобластоми, меланоми та нейробластоми. Недавні дослідження показали, що ця сполука індукує апоптоз у клітинах раку товстої кишки людини Colo 320 DM шляхом інгібування ЦОГ-2, NF-?B та ERK-2. Було показано, що він пригнічує ряд видів раку, включаючи рак товстої кишки, спричинений диметилгідразином, неоплазію, спричинену бензо[a]піреном, та активність глутатіон-S-трансферази у мишей; бензо[а]пірен-індукований канцерогенез шкіри у мишей; N-нітрозометилбензиламін-індукований рак стравоходу у щурів; Неоплазія лісового шлунка, спричинена N-нітрозодіетіламіном, у самок мишей A/J; канцерогенез лісового шлунка у щурів, викликаний аристолохієвою кислотою; діетилнітрозамін-індуковані глутатіон-S-трансферази позитивні вогнища в печінці щурів; 2-аміно-3-метилімідазо[4,5-f]хінолін-індукований гепатоканцерогенез у щурів; і діетилнітрозамін-індуковані вогнища печінки та гепатоцелюлярні аденоми у мишей C3H. Було також показано, що діалілдисульфід інгібує мутагенез або пухлиногенез, індукований вінілкарбаматом і N-нітрозодиметиламіном; препухлинні вогнища печінки у щурів, індуковані афлатоксином B1 та N-нітрозодиетиламін; активність ариламін N-ацетилтрансферази та аддуктів 2-амінофлуорен-ДНК у клітинах промієлоцитарної лейкемії людини; DMBA-індуковані пухлини шкіри мишей; N-нітрозометилбензиламін-індукована мутація в стравоході щурів; та індуковані діетилстильбестеролом аддукти ДНК у грудях самок щурів ACI.

Вважається, що діалілдісульфід викликає антиканцерогенний ефект за допомогою ряду механізмів, таких як видалення радикалів; підвищення рівня глуатіону; підвищення активності таких ферментів, як глутатіон S-трансфераза і каталаза; інгібування цитохрому p4502E1 та механізмів репарації ДНК; і запобігання пошкодженню хромосом (80).

Тимохінон

До хіміотерапевтичних і хіміопротекторних засобів чорного кмину належать тимохінон (TQ), дитимохінон (DTQ) і тимогідрохінон, які присутні в олії цього насіння. TQ має протипухлинну активність проти різних пухлинних клітин. DTQ також сприяє хіміотерапевтичним ефектам Nigella sativa. Результати дослідження in vitro показали, що DTQ і TQ однаково цитотоксичні для кількох батьківських клітинних ліній і для відповідних їм множинно стійких до ліків пухлинних клітин людини. TQ індукує апоптоз р53-залежними та p53-незалежними шляхами в лініях ракових клітин. Він також викликає зупинку клітинного циклу та модулює рівні медіаторів запалення. На сьогоднішній день хіміотерапевтичний потенціал TQ не був перевірений, але численні дослідження показали його багатообіцяючу протипухлинну дію на тваринних моделях. TQ пригнічує спричинене канцерогеном утворення пухлин переднього шлунка та шкіри у мишей і діє як хіміопрофілактичний засіб на ранній стадії пухлинного процесу шкіри. Крім того, було показано, що комбінація TQ та клінічно використовуваних протипухлинних препаратів покращує терапевтичний індекс препарату, запобігає пошкодженню непухлинних тканин, спричиненому хіміотерапією, та посилює протипухлинну активність таких препаратів, як цисплатин та іфосфамід. Зовсім нещодавня доповідь нашої власної групи показала, що TQ впливає на сигнальний шлях NF-?B, пригнічуючи NF-?B і NF-?B-регульовані генні продукти (81).

капсаїцин

Фенольна сполука капсаїцин (t8-метил-N-ваніліл-6-ноненамід), що входить до складу червоного чилі, була детально вивчена. Хоча підозрювали, що капсаїцин є канцерогеном, значна кількість доказів свідчать про те, що він має хіміопрофілактичну дію. Антиоксидантні, протизапальні та протипухлинні властивості капсаїцину були встановлені як в системах in vitro, так і in vivo. Наприклад, показано, що капсаїцин може пригнічувати TPA-стимульовану активацію NF-?B і AP-1 в культивованих клітинах HL-60. Крім того, капсаїцин інгібував конститутивну активацію NF-?B у злоякісних клітинах меланоми. Крім того, капсаїцин сильно пригнічував TPA-стимульовану активацію NF-?B і епідермальну активацію AP-1 у мишей. Іншим запропонованим механізмом дії капсаїцину є його взаємодія з ферментами, що метаболізують ксенобіотики, які беруть участь в активації та детоксикації різних хімічних канцерогенів і мутагенів. Метаболізм капсаїцину печінковими ферментами утворює реактивні фенокси-радикальні проміжні продукти, здатні зв’язуватися з активними ділянками ферментів і макромолекулами тканин.

Капсаїцин може пригнічувати агрегацію тромбоцитів і пригнічувати прозапальні реакції, стимульовані іонофорами кальцію, такі як утворення супероксид-аніона, активність фосфоліпази А2 і перекисне окислення мембранних ліпідів у макрофагах. Діє як антиоксидант у різних органах лабораторних тварин. Протизапальні властивості капсаїцину проти запалення, спричиненого канцерогеном, також повідомлялося у щурів і мишей. Капсаїцин надає захисну дію проти спричиненого етанолом пошкодження слизової оболонки шлунка, геморагічної ерозії, перекисного окислення ліпідів та активності мієлопероксидази у щурів, яка була пов’язана з пригніченням ЦОГ-2. Не маючи внутрішньої пухлинної активності, капсаїцин інгібував TMO-утворення. папіломагенез шкіри (82).

Джинджол

Гінгерол, фенольна речовина, яка в основному міститься в пряному імбирі (Zingiber officinale Roscoe), має різноманітні фармакологічні ефекти, включаючи антиоксидантну, антиапоптотичну та протизапальну дію. Було показано, що гінгерол має протипухлинні та хіміопрофілактичні властивості, а запропоновані механізми дії включають пригнічення експресії ЦОГ-2 шляхом блокування сигнального шляху p38 MAPK�NF-?B. Детальний звіт про здатність гінгеролу проти раку був представлений в нещодавньому огляді Шукла і Сінгха (83).

Анетол

Анетол, основний активний компонент пряного фенхелю, проявляє протипухлинну дію. У 1995 році Al-Harbi et al. (84) вивчали протипухлинну активність анетолу проти асцитної карциноми Ерліха, індукованої на моделі пухлини у мишей. Дослідження показало, що анетол збільшував час виживання, зменшував масу пухлини та зменшував об’єм і масу тіла мишей, що несуть EAT. Він також викликав значний цитотоксичний ефект в клітинах EAT в лапі, знижував рівні нуклеїнових кислот і MDA і підвищував концентрацію NP-SH.

Гістопатологічні зміни, що спостерігалися після лікування анетолом, були порівнянними з такими після лікування стандартним цитотоксичним препаратом циклофосфамідом. Частота появи мікроядер і співвідношення поліхроматичних еритроцитів до нормохроматичних еритроцитів показали, що анетол є мітодепресивним і некластогенним у стегнових клітинах мишей. У 1996 році Sen et al. (85) вивчали інгібуючу активність NF-?B похідної анетолу та анетолдітіолтіону. Результати їхнього дослідження показали, що анетол пригнічує H2O2, форбол міристат ацетат або TNF-альфа-індуковану активацію NF-?B в Т-клітинах юрката людини (86), вивчали антиканцерогенну активність анетолу тритіону проти DMBA, індукованого на моделі раку молочної залози щурів. Результати дослідження показали, що цей фітохімічний препарат інгібував ріст пухлини молочної залози залежно від дози.

Накагава та Сузукі (87) вивчали метаболізм і механізм дії трансанетолу (анетолу) та естрогеноподібну активність сполуки та її метаболітів у свіжоізолених гепатоцитах щурів і культивованих клітинах раку молочної залози людини MCF-7. Результати свідчать про те, що біотрансформація анетолу викликає цитотоксичний ефект у вищих концентраціях у гепатоцитах щурів і естрогенний ефект при нижчих концентраціях у клітинах MCF-7 на основі концентрацій гідроксильованого проміжного продукту 4OHPB. Результати доклінічних досліджень показали, що сіркоорганічна сполука анетол дитіолетіон може бути ефективним хіміопрофілактичним засобом проти раку легенів. Lam та співавтори (88) провели дослідження фази 2b анетолдитіолетіону у курців з бронхіальною дисплазією. Результати цього клінічного дослідження показали, що анетол дитіолетіон є потенційно ефективним хіміопрофілактичним засобом проти раку легенів.

Діосгенін

Було показано, що діосгенін, стероїдний сапонін, присутній у пажитнику, пригнічує запалення, інгібує проліферацію та індукує апоптоз у різних пухлинних клітинах. Дослідження останнього десятиліття показали, що діосгенін пригнічує проліферацію та індукує апоптоз у широкому спектрі ліній ракових клітин. Антипроліферативні ефекти діосгеніну опосередковуються через зупинку клітинного циклу, порушення гомеостазу Са2+, активацію р53, вивільнення фактора, що індукує апоптоз, і модуляцію активності каспази-3. Діосгенін також пригнічує аберантні вогнища крипт товстої кишки, викликані азоксиметаном, як було показано, інгібує кишкове запалення та модулює активність LOX і ЦОГ-2. Також було показано, що діосгенін зв’язується з хемокіновим рецептором CXCR3, який опосередковує запальні реакції. Результати нашої власної лабораторії показали, що діосгенін інгібує остеокластогенез, клітинну інвазію та проліферацію клітин за допомогою зниження активності Akt, активації I?B кінази та експресії генів, регульованих NF-?B (89).

Евгенол

Евгенол є одним з активних компонентів гвоздики. Дослідження, проведені Ghosh et al. (90) показали, що евгенол пригнічує проліферацію клітин меланоми. У дослідженні ксенотрансплантата B16 лікування евгенолом спричинило значну затримку росту пухлини, зменшення розміру пухлини майже на 40 % і збільшення медіанного часу до кінцевої точки на 19 %. Що більш важливо, 50% тварин у контрольній групі загинули від метастатичного росту, тоді як жодна в групі лікування евгенолом не виявила жодних ознак клітинної інвазії або метастазування. У 1994 році Sukumaran et al. (91) показали, що евгенол DMBA індукує пухлини шкіри у мишей. Те саме дослідження показало, що евгенол пригнічує утворення супероксиду та перекисне окислення ліпідів, а також активність поглинання радикалів, які можуть бути відповідальними за його хіміопрофілактичну дію. Дослідження, проведені Imaida et al. (92) показали, що евгенол посилює розвиток 1,2-диметилгідразином-індукованої гіперплазії та папілом у передньому шлунку, але зменшує частоту нефробластом нирки, індукованих 1-метил-1-нітросечовиною, у самців щурів F344.

Інше дослідження, проведене Pisano et al. (93) продемонстрували, що евгенол і споріднений біфеніл (S)-6,6?-дибром-дегідродієвгенол виявляють специфічну антипроліферативну дію на нейроектодермальні пухлинні клітини, частково запускаючи апоптоз. У 2003 році Kim et al. (94) показали, що евгенол пригнічує експресію мРНК ЦОГ-2 (один з основних генів, що беруть участь у процесах запалення та канцерогенезу) у клітинах HT-29 та клітинах макрофагів мишей RAW264.7, стимульованих ліпополісахаридами. Інше дослідження Deigner et al. (95) показали, що 1?-гідроксиевгенол є хорошим інгібітором 5-ліпоксигенази та Cu(2+)-опосередкованого окислення ліпопротеїнів низької щільності. Дослідження Rompelberg et al. (96) показали, що in vivo обробка щурів евгенолом зменшувала мутагенність бензопірену в аналізі мутагенності Salmonella typhimurium, тоді як in vitro обробка культивованих клітин евгенолом підвищувала генотоксичність бензопірену.

Цільнозернові продукти

Основними цільнозерновими продуктами є пшениця, рис і кукурудза; другорядні — ячмінь, сорго, просо, жито, овес. Зерно є основним продуктом харчування для більшості культур, але більшість з них їдять у вигляді рафінованих зернових продуктів у західних країнах (97). Цілі зерна містять антиоксиданти для хіміопрофілактики, такі як вітамін Е, токотрієноли, фенольні кислоти, лігнани та фітинову кислоту. Вміст антиоксидантів у цільних зернах менше, ніж у деяких ягодах, але більше, ніж у звичайних фруктах або овочах (98). Процес рафінування концентрує вуглеводи і зменшує кількість інших макроелементів, вітамінів і мінералів, оскільки зовнішні шари видаляються. Фактично, зменшуються всі поживні речовини з потенційними профілактичними діями проти раку. Наприклад, вміст вітаміну Е зменшується на цілих 92% (99).

Було виявлено, що споживання цільнозернових продуктів знижує ризик розвитку кількох видів раку, включаючи рак ротової порожнини, глотки, стравоходу, жовчного міхура, гортані, кишечника, колоректа, верхніх відділів травного тракту, грудей, печінки, ендометрію, яєчників, передміхурової залози, сечового міхура, нирок і щитовидної залози, а також лімфоми, лейкози та мієлома (100,101). Вживання цільнозернових продуктів у цих дослідженнях знижувало ризик розвитку раку на 30–70% (102).

Як цільні зерна знижують ризик раку? Було описано кілька потенційних механізмів. Наприклад, нерозчинні волокна, основна складова цільного зерна, можуть знизити ризик раку кишечника (103). Крім того, нерозчинна клітковина піддається ферментації, таким чином утворюючи коротколанцюгові жирні кислоти, такі як бутират, який є важливим пригнічувачем утворення пухлин (104). Цілі зерна також опосередковують сприятливу реакцію глюкози, яка захищає від раку молочної залози та товстої кишки (105). Також повідомлялося, що деякі фітохімічні речовини з зернових та бобових мають хіміопрофілактичну дію проти широкого спектру видів раку. Наприклад, ізофлавони (включаючи дайдзеїн, геністеїн та еквоол) є нестероїдними дифенольними сполуками, які містяться в бобових рослинах і мають антипроліферативну дію. Результати кількох, але не всіх, досліджень показали значну кореляцію між дієтою, багатою на ізофлавони, на основі сої та зниженням захворюваності на рак або смертності від раку у людей. Наша лабораторія показала, що токотрієноли, але не токофероли, можуть пригнічувати активацію NF-?B, спричинену більшістю канцерогенів, що призводить до пригнічення різних генів, пов’язаних із проліферацією, виживанням, інвазією та ангіогенезом пухлин (106).

Спостережні дослідження показали, що дієта, багата ізофлавонами сої (наприклад, типова азіатська дієта) є одним із найбільш значущих факторів, що сприяють меншій захворюваності та смертності від раку передміхурової залози в Азії. На основі даних про дієту та рівні виділення сечі, пов’язаних з дайдзеїном, геністеїном та екволом у японських суб’єктів порівняно з результатами у американських або європейських суб’єктів, було запропоновано ізофлавоноїди в соєвих продуктах бути агентами, що відповідають за зниження ризику раку. На додаток до свого впливу на рак молочної залози, геністеїн та пов’язані із ним ізофлавони також пригнічують ріст клітин або розвиток хімічно індукованих ракових захворювань у шлунку, сечовому міхурі, легенях, простаті та крові (107).

Вітаміни

Незважаючи на суперечливість, роль вітамінів у хіміопрофілактиці раку все більше оцінюється. Фрукти та овочі є основними харчовими джерелами вітамінів, за винятком вітаміну D. Повідомляється, що вітаміни, особливо вітаміни C, D і E, мають хіміопрофілактичну дію без видимої токсичності.

Результати епідеміологічного дослідження свідчать про те, що протипухлинний/хіміопрофілактичний ефект вітаміну С проти різних типів раку корелює з його антиоксидантною активністю та пригніченням запалення та міжклітинної комунікації через щілину. Результати недавнього епідеміологічного дослідження показали, що висока концентрація вітаміну С у плазмі має зворотний зв’язок зі смертністю від раку. У 1997 році експертні групи Всесвітнього фонду дослідження раку та Американського інституту дослідження раку підрахували, що вітамін С може знизити ризик розвитку раку шлунка, ротової порожнини, глотки, стравоходу, легенів, підшлункової залози та шийки матки (108).

Захисні ефекти вітаміну D є результатом його ролі ядерного фактора транскрипції, який регулює ріст клітин, диференціювання, апоптоз і широкий спектр клітинних механізмів, що є центральними для розвитку раку (109).

Вправи/Фізична активність

Існують численні докази того, що регулярні фізичні вправи можуть знизити захворюваність різними видами раку. Малорухливий спосіб життя пов’язаний з більшістю хронічних захворювань. Відсутність фізичної активності пов’язують з підвищеним ризиком раку молочної залози, товстої кишки, передміхурової залози та підшлункової залози та меланоми (110). Підвищений ризик розвитку раку молочної залози серед малорухливих жінок, який, як було доведено, пов’язаний з нестачею фізичних навантажень, пов’язаний з вищою концентрацією естрадіолу в сироватці крові, нижчою концентрацією глобуліну, що зв’язує гормони, більшою жировою масою та вищим рівнем інсуліну в сироватці крові. Відсутність фізичної активності також може підвищити ризик раку товстої кишки (швидше за все через збільшення часу проходження шлунково-кишкового тракту, що збільшує тривалість контакту з потенційними канцерогенами), підвищити рівень циркулюючого інсуліну (сприяти проліферації епітеліальних клітин товстої кишки), змінюють рівень простагландинів, пригнічують імунну функцію та змінюють метаболізм жовчних кислот. Крім того, чоловіки з низьким рівнем фізичної активності та жінки з більшим індексом маси тіла частіше мали мутацію Ki-ras у своїх пухлинах, яка зустрічається в 30% випадків раку товстої кишки. Зменшення захворюваності на рак товстої кишки майже на 50% спостерігалося серед осіб з найвищим рівнем фізичної активності (50). Аналогічно, підвищення рівня тестостерону та IGF-111 у крові та пригнічення імунітету через відсутність фізичних навантажень можуть збільшити захворюваність на рак передміхурової залози. Одне дослідження показало, що сидячі чоловіки мали на 1%, а жінки на 56% вищі випадки меланоми, ніж ті, хто займався спортом 72 днів на тиждень (5).

Обмеження калорійності

Голодування — це тип обмеження калорійності (CR), який призначають у більшості культур. Можливо, одна з перших повідомлень про те, що CR може впливати на захворюваність на рак, була опублікована в 1940 році про утворення пухлин шкіри та гепатоми у мишей (113, 114). Відтоді було опубліковано кілька доповідей на цю тему (115, 116). Обмеження в їжі, особливо CR, є основним модифікатором експериментального канцерогенезу і, як відомо, значно знижує частоту новоутворень. Gross і Dreyfuss повідомили, що обмеження споживання калорій на 36% різко зменшило індуковані радіацією солідні пухлини та/або лейкемії (117, 118). Йошіда та ін. (119) також показали, що CR зменшує частоту мієлоїдної лейкемії, спричиненої одноразовою обробкою мишей опроміненням всього тіла.

Як CR зменшує захворюваність на рак, до кінця не зрозуміло. CR у гризунів знижує рівень глюкози в плазмі та IGF-1 і відкладає або послаблює рак і запалення без незворотних побічних ефектів (120). Більшість досліджень впливу CR на гризунів є довгостроковими; однак це неможливо у людей, які регулярно практикують транзиторний CR. Вплив, який тимчасовий CR має на рак у людей, неясний.

Висновки

На основі досліджень, описаних вище, ми пропонуємо об’єднуючу гіпотезу про те, що всі фактори способу життя, які викликають рак (канцерогенні агенти), і всі агенти, які запобігають раку (хіміопревентивні засоби), пов’язані через хронічне запалення (рис. 10). Той факт, що хронічне запалення тісно пов’язане з пухлинним шляхом, є очевидним із численних доказів.

По-перше, маркери запалення, такі як цитокіни (такі як TNF, IL-1, IL-6 і хемокіни), ферменти (такі як COX-2, 5-LOX і матрична металопротеїназа-9 [MMP-9]), і адгезія молекули (такі як молекула міжклітинної адгезії 1, молекула адгезії лейкоцитів ендотелію 1 і молекула адгезії судинних клітин 1) тісно пов’язані з пухлиногенезом. По-друге, було показано, що всі ці запальні генні продукти регулюються ядерним фактором транскрипції NF-?B. По-третє, було показано, що NF-?B контролює експресію інших генних продуктів, пов'язаних з пухлиногенезом, таких як виживання пухлинних клітин або антиапоптоз (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, сурвівін, cFLIP, і TRAF-1), проліферацію (наприклад, c-myc і циклін D1), інвазію (MMP-9) та ангіогенез (фактор росту ендотелію судин). По-четверте, у більшості видів раку хронічне запалення передує пухлиноутворення.

По-п’яте, було показано, що більшість канцерогенів та інших факторів ризику розвитку раку, включаючи сигаретний дим, ожиріння, алкоголь, гіперглікемію, інфекційні агенти, сонячне світло, стрес, харчові канцерогени та забруднювачі навколишнього середовища, активують NF-?B. По-шосте, конститутивна активація NF-?B зустрічається при більшості видів раку. По-сьоме, більшість хіміотерапевтичних засобів і ?-випромінювання, що використовуються для лікування раку, призводять до активації NF-?B. По-восьме, активація NF-?B була пов'язана з хіміорезистентністю та радіорезистентністю. По-дев'яте, придушення NF-?B пригнічує проліферацію пухлин, призводить до апоптозу, інгібує інвазію та пригнічує ангіогенез. По-десяте, поліморфізм генів TNF, IL-1, IL-6 і цикліну D1, який зустрічається при різних видах раку, регулюється NF-?B. Крім того, мутації в генах, що кодують інгібітори NF-?B, були виявлені при деяких видах раку. По-одинадцяте, було показано, що майже всі описані вище хіміопрофілактичні засоби пригнічують активацію NF-?B. Підсумовуючи, цей огляд окреслює можливість запобігання раку на основі основних факторів ризику раку. Відсоток смертей від раку, пов’язаних із дієтою та тютюнопалінням, у всьому світі досягає 60–70%.

ПІДВИЩЕННЯ

Це дослідження було підтримано The Clayton Foundation for Research (для BBA).