Бісфосфонати: механізм дії та роль у клінічній практиці

by лікарі хребта | Хронічний біль, здоров'я, Дослідження, Лікування, велнес

Біфосфонати – це тип ліків/ліків, які блокують втрату щільності кісткової тканини для лікування захворювань, пов’язаних з остеопорозом. Найчастіше їх призначають для лікування остеопорозу. Бісфосфонати мають дві фосфонатні групи. Докази показують, що вони знижують ймовірність переломів у жінок у постменопаузі з остеопорозом.

Кісткова тканина зазнає безперервного ремоделювання, яке зберігається для забезпечення рівноваги або гомеостазу за допомогою остеобластів, які утворюють кістку, і остеокласів, які руйнують кістку. Бісфосфонати пригнічують травлення кісток, спонукаючи остеокласи піддаватися апоптозу або загибелі клітин.

Застосування бісфосфонатів включає профілактику та лікування остеопорозу, кісткової хвороби Педжета, кісткових метастазів (з гіперкальціємією або без неї), множинної мієломи, первинного гіперпаратиреозу, недосконалого остеогенезу, фіброзної дисплазії та інших станів, які демонструють крихкість кісток. Метою наступної статті є обговорення механізму дії та ролі бісфосфонатів у клінічній практиці.

абстрактний

Бісфосфонати є основними засобами в сучасному фармакологічному арсеналі проти остеокласт-опосередкованої втрати кісткової маси внаслідок остеопорозу, хвороби Педжета, злоякісних новоутворень з метастазами в кістку, множинної мієломи та злоякісної гіперкальціємії. На додаток до схваленого застосування, бісфосфонати зазвичай призначають для профілактики та лікування ряду інших захворювань скелета, таких як низька щільність кісток і недосконалий остеогенез. Однак нещодавнє визнання того, що використання бісфосфонатів пов’язане з патологічними станами, включаючи остеонекроз щелепи, загострило рівень вивчення нинішнього широкого використання бісфосфонатної терапії. Використовуючи ключові слова бісфосфонати та клінічна практика в пошуку літератури PubMed з 1 січня 1998 р. по 1 травня 2008 р., ми розглядаємо сучасне розуміння механізмів, за допомогою яких бісфосфонати впливають на остеокласти, обговорюємо роль бісфосфонатів у клінічній практиці, і висвітлити деякі проблеми, пов’язані із застосуванням бісфосфонатів.

Вступ

З моменту їх введення в клінічну практику понад 3 десятиліття тому бісфосфонати все частіше використовуються для цілого ряду захворювань скелета. Бісфосфонати зараз використовуються для лікування таких різноманітних станів, як спадкові захворювання скелета у дітей, постменопаузальний та спричинений глюкокортикоїдами остеопороз (ГІО), а також метастази в кістках у пацієнтів зі злоякісними пухлинами. Бісфосфонати можуть дати значну клінічну користь при станах, при яких в основі патології захворювання лежить дисбаланс між остеобласт-опосередкованим утворенням кістки та остеокласт-опосередкованою резорбцією кістки; однак нещодавно визнана асоціація застосування бісфосфонатів з патологічними станами, включаючи стани низького обміну кісткової тканини, що супроводжуються патологічними переломами, остеонекрозом щелепи (ONJ) ​​та збільшенням частоти миготливої ​​аритмії, призвело до більш ретельного вивчення нинішнього широкого використання терапія бісфосфонатами.

Література PubMed з 1 січня 1998 р. по 1 травня 2008 р. була переглянута з використанням бісфосфонатів і клінічної практики як пошукових термінів. Додаткові статті, не отримані під час первинного пошуку, були виявлені шляхом оцінки літератури, на яку посилаються в рецензованих статтях. Наведено дані щодо розробки бісфосфонатів як терапевтичних засобів, запропоновані механізми, за допомогою яких ці препарати здійснюють свою дію, та сучасну роль бісфосфонатної терапії в клінічній практиці. Крім того, ми розглядаємо деякі питання, що викликають занепокоєння клініцистів, і звертаємо увагу на деякі невирішені на даний момент проблеми, пов’язані із застосуванням бісфосфонатів.

Хімічна структура як основа клінічної діяльності

За структурою бісфосфонати є хімічно стабільними похідними неорганічного пірофосфату (PPi), природної сполуки, в якій 2 фосфатні групи пов’язані шляхом етерифікації (Малюнок 1, А). У людини PPi виділяється як побічний продукт багатьох синтетичних реакцій організму; таким чином, його можна легко виявити в багатьох тканинах, включаючи кров і сечу.1 Піонерські дослідження 1960-х років продемонстрували, що PPi був здатний інгібувати кальцифікацію шляхом зв’язування з кристалами гідроксиапатиту, що призвело до гіпотези, що регуляція рівнів PPi може бути механізмом мінералізація якої кістки регулюється.2

Як і їхній природний аналог PPi, бісфосфонати мають дуже високу спорідненість до кісткового мінералу, оскільки вони зв’язуються з кристалами гідроксиапатиту. Відповідно, скелетна ретенція бісфосфонатів залежить від наявності ділянок зв’язування гідроксиапатиту. Бісфосфонати переважно включаються в місця активного ремоделювання кістки, що зазвичай відбувається в умовах, що характеризуються прискореним оновленням скелета. Бісфосфонати, що не утримуються в скелеті, швидко виводяться з кровообігу шляхом екскреції нирками. На додаток до їхньої здатності пригнічувати кальцифікацію, бісфосфонати пригнічують розпад гідроксиапатиту, тим самим ефективно пригнічуючи резорбцію кістки.3 Ця фундаментальна властивість бісфосфонатів зумовила їх застосування в якості клінічних засобів. Зовсім недавно було висловлено припущення, що бісфосфонати також обмежують апоптоз остеобластів і остеоцитів.4,5 Відносна важливість цієї функції для активності бісфосфонатів на даний момент неясна.

Модифікація хімічної структури бісфосфонатів розширила відмінності між ефективними концентраціями бісфосфонатів, необхідними для антирезорбтивної активності, порівняно з концентраціями, які інгібують мінералізацію кісткового матриксу, завдяки чому циркулюючі концентрації всіх бісфосфонатів, які зараз використовуються в клінічній практиці, активні лише для пригнічення резистентності скелета. .1 Як показано на малюнку 1, A, структура ядра бісфосфонатів лише незначно відрізняється від PPi тим, що бісфосфонати містять центральний вуглець, що не гідролізується; фосфатні групи, що фланкують цей центральний вуглець, зберігаються. Як детально показано на малюнку 1, B, і на відміну від PPi, майже всі бісфосфонати, які зараз використовуються в клінічній практиці, також мають гідроксильну групу, приєднану до центрального вуглецю (іменується положенням R1). Фосфатні групи, що фланкують, забезпечують бісфосфонати сильною спорідненістю до кристалів гідроксиапатиту в кістці (і також спостерігаються в PPi), тоді як гідроксильний мотив ще більше збільшує здатність бісфосфонату зв’язувати кальцій. Разом фосфатна і гідроксильна групи створюють третинну, а не бінарну взаємодію між бісфосфонатом і кістковим матриксом, надаючи бісфосфонатам їхню дивовижну специфічність для кісток.1

Хоча фосфатні та гідроксильні групи є суттєвими для спорідненості бісфосфонату з кістковим матриксом, кінцева структурна частина (у положенні R2), пов’язана з центральним вуглецем, є основною детермінантою здатності бісфосфонату щодо інгібування резорбції кістки. Наявність азотної або аміногрупи збільшує антирезорбтивну дію бісфосфонату на 10-10,000 1,6 у порівнянні з ранніми бісфосфонатами, що не містять азот, такими як етидронат. Містять бісфосфонати пригнічують активність остеокластів.

Критичною фармакологічною особливістю всіх бісфосфонатів є їх надзвичайно висока спорідненість з кісткою та, як наслідок, відкладення в кістці порівняно з іншими тканинами. Ця висока спорідненість до кісткового мінералу дозволяє бісфосфонатам досягати високої локальної концентрації по всьому скелету. Відповідно, бісфосфонати стали основною терапією скелетних захворювань, що характеризуються надмірним або незбалансованим скелетним ремоделюванням, при якому діяльність остеокластів і остеобластів не тісно пов’язана, що призводить до надмірної остеокласт-опосередкованої резорбції кістки.

Ранні неазотовмісні бісфосфонати (етидронат, клодронат і тилудронат) (Малюнок 1, B) вважаються бісфосфонатами першого покоління. Через їхню близьку структурну схожість із PPi, бісфосфонати, що не містять азот, включаються в молекули новоутвореного аденозинтрифосфату (АТФ) за допомогою аміноацилтрансферної РНК-синтетаз класу II після опосередкованого остеокластами поглинання з мінеральної поверхні кістки.1 Внутрішньоклітинне накопичення. Вважається, що ці негідролізувані аналоги АТФ є цитотоксичними для остеокластів, оскільки вони пригнічують численні АТФ-залежні клітинні процеси, що призводить до апоптозу остеокластів.

На відміну від ранніх бісфосфонатів, бісфосфонати другого та третього покоління (алендронат, ризедронат, ібандронат, памідронат і золедронова кислота) мають азотовмісні бічні ланцюги R2 (Малюнок 1, C). Механізм, за допомогою якого азотовмісні бісфосфонати сприяють апоптозу остеокластів, відрізняється від механізму неазотовмісних бісфосфонатів. Як елегантно проілюстровано в останніх дослідженнях, азотовмісні бісфосфонати зв’язуються з фарнезилпірофосфатсинтазою та інгібують її активність, ключового регуляторного ферменту в шляху мевалонової кислоти, важливого для виробництва холестерину, інших стеролів та ізопреноїдних ліпідів6,7 (Малюнок 2, А). аналог, ймовірно, є прямою функцією здатності бісфосфонатів селективно прилягати до кістки та утримуватися в ній до ендоцитозу в остеокластах під час остеокласт-опосередкованого розчинення кісткових мінералів і перетравлення матриксу (рис. 2, B). Враховуючи той факт, що зараз майже всі пацієнти отримують лікування більш потужними азотовмісними бісфосфонатами, а не більш ранніми неазотовмісними бісфосфонатами, решта цього огляду зосереджена на цьому новішому класі бісфосфонатів.

Додаткові клінічні ознаки

Хоча індукцію апоптозу остеокластів, опосередковану бісфосфонатами, неможливо виміряти безпосередньо в клінічних умовах, розглядається тимчасове зниження біохімічних маркерів резорбції кістки (а саме продуктів розпаду аміно- та карбоксильних кінцевих колагену типу 1 у сироватці та сечі) після початку застосування бісфосфонатів. досить надійний сурогат ефективності та потенції бісфосфонатів. Максимальне пригнічення резорбції кісток відбувається приблизно через 3 місяці після початку пероральної терапії бісфосфонатами, що приймаються щодня, щотижня або щомісяця, і залишається приблизно постійною при продовженні лікування.10�12 Резорбція пригнічується швидше після внутрішньовенного (IV) введення бісфосфонатів, ніж після перорального введення. терапія бісфосфонатами.

Як можна було очікувати, тривалість пригнічення значною мірою залежить від дії бісфосфонатів на зв’язування мінеральної матриці, так що найпотужніший бісфосфонат, золедронова кислота, у дозі 4 мг13 або 5 мг (доза, затверджена Управлінням з контролю за продуктами і ліками). [FDA] for osteoporosis),14 ефективно пригнічує біохімічні маркери резорбції кісток на термін до 1 року у жінок з постменопаузальним остеопорозом. Хоча точний біологічний період напіврозпаду азотовмісних бісфосфонатів, що використовуються в даний час, залишаються предметом дискусій здебільшого через технічні проблеми, необхідні для визначення рівнів бісфосфонатів у сечі та сироватці, оцінки потужного бісфосфонату алендронату свідчать про біологічний період напіввиведення більше ніж 10 років після одноразового внутрішньовенного введення.15

Критичною ознакою клінічної фармакології бісфосфонатів є їх біодоступність. Як клас бісфосфонати дуже гідрофільні. Відповідно, вони погано всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту після перорального прийому (зазвичай з абсорбцією <1% для пероральної дози), замість цього піддаються параклітинному транспорту, оскільки вони не є ліпофільними.16 Крім того, лише близько 50% абсорбованого препарату селективно затримується в скелеті, тоді як залишок виводиться з сечею, не метаболізуючись. Поглинання та утримання скелета в першу чергу залежать від факторів господаря (функція нирок, поширена швидкість обміну кісткової тканини та доступність місця зв’язування) і від дії бісфосфонатів на кістковий матрикс. в різних клінічних станах і, насамперед, вважається, що відображає зміни в обміні кісток.12

Попередньою перешкодою для багатьох пацієнтів, яким призначали пероральну терапію бісфосфонатами, були незручності, пов’язані з щоденним пероральним прийомом (що вимагало від пацієнтів залишатися у вертикальному положенні протягом 30 хвилин і утримуватися від їжі як за 2 години до, так і принаймні через 30 хвилин після прийому таблеток), а також відносно поширене явище. асоціація з шлунково-кишковими симптомами. Останній розвиток фармакологічно еквівалентних препаратів, що допускають пероральний прийом один раз на тиждень (алендронат або ризедронат) або навіть щомісяця (ібандронат або ризедронат), суттєво вплинув на доставку бісфосфонатів для більшості пацієнтів, для яких зручність (і, отже, дотримання терапії) була проблемою та відповідно призвело до більш високого рівня прихильності.17,18 Крім того, доступність препаратів для внутрішньовенного введення (памідронат, ібандронат та золедронова кислота), які для більшості клінічних станів вимагають ще менш частого дозування, усунула побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які виникають у деяких пацієнтів. лікування пероральними бісфосфонатами, хоча частота реакцій гострої фази, що характеризуються грипоподібними симптомами (невисока температура, міалгії та артралгії або головний біль), підвищується у пацієнтів, які отримують внутрішньовенне, а не пероральне лікування бісфосфонатами.14

Роль у клінічній практиці

Як зазначалося вище, бісфосфонати сприяють апоптозу остеокластів, які активно беруть участь у деградації мінералу на поверхні кістки. Відповідно, бісфосфонати стали основною терапією для лікування захворювань скелета, що характеризуються підвищеною резорбцією кістки, опосередкованою остеокластами. Така надмірна резорбція лежить в основі кількох патологічних станів, для лікування яких зараз зазвичай використовуються бісфосфонати, включаючи різні форми остеопорозу (ювенільний, постменопаузальний або інволюційний [старечий], спричинений глюкокортикоїдами, спричинений трансплантацією, індукований нерухомістю та пов’язаний з андрогенною депривацією). Хвороба Педжета, недосконалий остеогенез (OI), гіперкальціємія та злоякісні новоутворення з метастазами в кістку.

Хоча кожен з азотовмісних бісфосфонатів є більш ефективним, ніж неазотовмісні бісфосфонати, їх здатність пригнічувати активність остеокластів (виміряна біохімічними маркерами обміну кісток) різна. Проте, чи є ефективне пригнічення обміну кісток актуальним для запобігання переломів, ще потрібно визначити. Справді, дані свідчать про те, що прихильність до тривалої терапії бісфосфонатами, а не специфічний бісфосфонат, що використовується, є найважливішим фактором у визначенні ефективності лікування для обмеження ризику переломів. Вирішуючи занепокоєння пацієнтів щодо безпеки та термінів лікування, клініцисти можуть значно покращити дотримання режиму лікування.19,20 Наразі невідомо, чи призведе щотижневе або щомісячне пероральне дозування бісфосфонатів до більш високого рівня прихильності до терапії.

остеопороз

Найпоширенішим клінічним станом, при якому використовується терапія бісфосфонатами, є остеопороз, стан скелета, що характеризується порушенням міцності кісток, що призводить до підвищеного ризику переломів. Як зазначалося раніше, остеопороз є клінічно неоднорідним захворюванням із різноманітними причинами, включаючи втрату гормонів (постменопауза та андрогенна депривація), ятрогенну (спричинена глюкокортикоїдами та трансплантація), фізичну (нерухомість) та генетичну (наприклад, юнацькі та OI-асоційовані). Часто ці стани перетинаються в окремих пацієнтів.

Постменопаузальний остеопороз характеризується дисбалансом між остеокласт-опосередкованою резорбцією кістки та остеобласт-опосередкованим утворенням кістки, внаслідок чого резорбція кістки збільшується. Цей відносний дисбаланс призводить до зменшення маси скелета, погіршення мікроархітектури кісток і підвищення ризику переломів. За останні 2 десятиліття терапія бісфосфонатами стала провідним клінічним засобом лікування постменопаузального остеопорозу через здатність бісфосфонатів вибірково пригнічувати активність остеокластів і, таким чином, сповільнювати резорбцію кістки. Вважається, що зменшення переломів і супутнє збільшення щільності кістки, що зазвичай спостерігається при застосуванні бісфосфонатів, є результатом зниження частоти активації нових одиниць ремоделювання, утворених остеокластами, з відносним збереженням (принаймні спочатку) активності остеобластів. Таким чином, початкова стабілізація та збереження трабекулярної зв’язку дозволяють продовжити тривалість вторинного відкладення мінералів на структурному каркасі, збільшуючи тим самим відсоток структурних одиниць кістки, які досягають максимального ступеня мінералізації.22 Це збільшення середнього ступеня мінералізації мінералізація скелета лежить в основі як поліпшення щільності кістки, так і зниження ризику переломів після терапії бісфосфонатами.

Важливо, що ця роль бісфосфонатів була опосередковано підкріплена достроковим припиненням дії естрогену та прогестерону в рамках Ініціативи жіночого здоров’я (WHI) через стурбованість збільшенням частоти ішемічної хвороби серця та раку молочної залози серед жінок, які отримують гормональну терапію. Для більшості лікарів і пацієнтів результати WHI ефективно обмежили практику лікування постменопаузального остеопорозу замісною гормональною терапією, незважаючи на вагомі докази, надані в WHI та попередніх дослідженнях, що естроген є високоефективним у запобіганні переломів.23

Серед пероральних бісфосфонатів було остаточно продемонстровано, що як алендронат, так і ризедронат зменшують кількість переломів хребців24 та стегна,26 прогресування деформацій хребців та втрату зросту у жінок у постменопаузі з остеопорозом.24,27 Ібандронат, розроблений нещодавно і доступний як при пероральному прийомі, так і при внутрішньовенному введенні, було продемонстровано, що він зменшує лише ризик переломів хребців,28, хоча використані оцінки розміру вибірки не дозволили виявити вплив на нехребцеві переломи або переломи стегна. Відносне зниження ризику переломів у хребцевих, стегнових та нехребцевих ділянках у жінок у постменопаузі з відомим остеопорозом після 29,30 років лікування бісфосфонатами порівнюється в таблиці.

Зменшення частоти переломів відбувається до помітних змін (виміряних за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії [DXA]) мінеральної щільності кісток (МЩК), що свідчить про те, що стабілізація існуючої мікроархітектури скелета або зниження обороту кісток є достатніми для зниження ризику переломів.31 Щодня Застосування алендронату в дозах 10 мг протягом до 10 років добре переносилося і не було пов’язано з несприятливими наслідками для скелета.32 У той час як майже всі дослідження остеопорозу, в яких застосовувалася терапія бісфосфонатами, включали жінок у постменопаузі, загальні дослідження, які обстежували чоловіків з діагнозом з низькою кістковою масою або остеопорозом продемонстрували подібну відповідь на терапію бісфосфонатами.33�35

У ході довгострокового дослідження Fracture Intervention Trial Extension жінки в постменопаузі з низькою МЩК шийки стегна (але не обов’язково з остеопорозом, що визначається DXA) отримували щоденне лікування алендронатом протягом 5 років, а потім рандомізовано для отримання алендронату або плацебо протягом додаткових 5 років. Жінки, які припинили терапію алендронатом, мали статистично значуще, хоча клінічно відносно невелике, зниження МЩКТ та пов’язане з цим збільшення біохімічних маркерів кісткового обміну порівняно з жінками, які продовжили терапію.36 Важливо, що жодних істотних відмінностей не було виявлено ні для нехребцевих переломів, ні для всіх клінічних переломів; однак у групі плацебо був дещо вищий (і статистично значущий) ризик клінічних переломів хребців (абсолютний ризик 2.9%), але це не було первинною або вторинною кінцевою точкою дослідження. Офіційні дослідження припинення прийому алендронату з більшою статистичною ефективністю для оцінки переломів після припинення як первинної кінцевої точки або інших бісфосфонатів ще не встановили, що принаймні для деяких пацієнтів із постменопаузальним остеопорозом відпустка від прийому препарату може бути доцільною після періоду лікування бісфосфонатами. .

Початкові дослідження використовували щоденне дозування бісфосфонатів; останні дослідження були зосереджені на щотижневому (алендронат і ризедронат) або щомісячному (ібандронат, а нещодавно ризедронат37) дозуванні, схеми, які, як вважають, мають фармакодинамічну еквівалентність щоденному прийому кожного препарату. Однак усі дослідження на сьогодні з використанням періодичної щотижневої або щомісячної пероральної терапії бісфосфонатами для визначення ефективності покладалися на сурогатні маркери, такі як біохімічні маркери резорбції кістки або зміни МПК, виміряні за допомогою DXA, а не на первинні результати переломів. Навпаки, дослідження BONE, в якому пероральний ібандронат вводили через день по 12 доз кожні 3 місяці, зменшило переломи хребців при періодичному застосуванні 30, хоча цей режим дозування не схвалений FDA для лікування постменопаузального остеопорозу. Тим не менш, переривчаста щотижнева або щомісячна терапія вважається біологічно еквівалентною для профілактики переломів і стала стандартом лікування.

Зовсім недавно ібандронат, і золедронова кислота були схвалені для внутрішньовенного введення для лікування постменопаузального остеопорозу. У той час як ібандронат схвалений для щоквартального застосування, золедронова кислота дозволена для застосування раз на рік. Протягом 3-річного періоду дослідження «Результати здоров’я та зниження захворюваності золедроновою кислотою один раз на рік (HORIZON) щорічне внутрішньовенне введення золедронової кислоти призвело до значного зменшення хребцевих (зниження на 70%)), стегнових (зниження на 41%) і нехребцевих (25) % зменшення) переломів зі значним збільшенням МЩКТ в поперековому відділі хребта, стегні та шийці стегна.14 Крім того, нещодавно було показано, що введення золедронової кислоти внутрішньовенно протягом 90 днів після хірургічного відновлення перелому стегна та щорічно після цього зменшує частоту будь-яких новий клінічний перелом на 35% і був пов’язаний із зниженням смертності на 28%.38 Крім того, у пацієнтів, які отримували алендронат щотижня протягом принаймні 1 року, перехід на щорічну золедронову кислоту не поступався продовженню алендронату, але щорічне введення Пацієнти віддавали перевагу цьому препарату.39 Невідомо, чи стануть препаратами для внутрішньовенного введення кращими бісфосфонатні форми для лікування постменопаузального остеопорозу чи після перелому стегна. Тим не менш, зрозуміло, що внутрішньовенне введення бісфосфонатів є особливо корисним, якщо прихильність або шлунково-кишкова толерантність є перешкодою для пероральної терапії або якщо пацієнти віддають перевагу відносної зручності внутрішньовенної терапії бісфосфонатами.

Нарешті, кілька досліджень були зосереджені на оптимальному терміні терапії бісфосфонатами для лікування остеопорозу в поєднанні з іншими фармакологічними засобами, що мають скелетну активність. Хоча поєднання бісфосфонату з естрогеном або селективним модулятором естрогенових рецепторів ралоксифеном призводить до дещо більшого збільшення МЩКТ, ніж лікування лише бісфосфонатом, жодні хороші дані клінічних досліджень щодо частоти переломів підтверджують рутинне використання цих комбінацій.40,41 Інші дослідження оцінювали пацієнтів, які отримували або рекомбінантний повнорозмірний паратиреоїдний гормон 1 людини (ПТГ) або фрагмент ПТГ 84 (терипаратид).1 Загалом, попереднє лікування бісфосфонатами, здається, притупляє індуковану ПТГ анаболічну відповідь скелета, як проводить супутнє лікування з використанням бісфосфонатів і або ПТГ, або терипаратиду.34 Найсильніші скелетні анаболічні ефекти спостерігаються у пацієнтів, які отримують початкову терапію ПТГ і згодом підтримують терапію бісфосфонатами.42

Остеопороз, спричинений глюкокортикоїдами та асоційований з трансплантацією

У той час як бісфосфонати стали основним терапевтичним вибором для лікування постменопаузального остеопорозу, мало хто визнає, що терапія глюкокортикоїдами призводить до втрати кісткової маси. Недавнє дослідження показало, що більшість пацієнтів, які отримують тривалу терапію глюкокортикоїдами, не отримували ні регулярної оцінки МЩКТ, ні рецептів на будь-які ліки для лікування остеопорозу.49 Численні клінічні дослідження в даний час визначили, що бісфосфонати є високоефективними для обмеження втрати кісткової тканини у пацієнтів, які отримують глюкокортикоїди або трансплантацію. . Нещодавні роботи показали, що у пацієнтів, які отримували добову дозу щонайменше 7.5 мг преднізону, алендронат запобігав втраті кісткової маси ефективніше, ніж аналог вітаміну D3 альфакальцидол.50 Крім того, у пацієнтів, які отримували глюкокортикоїди, з високим ризиком переломів, у тому числі з переломами в анамнезі, з ревматоїдним артритом або тим, хто отримує високі дози глюкокортикоїдів, терапія бісфосфонатами є економічно ефективною.51

Відповідно, ризедронат був схвалений у Сполучених Штатах як для профілактики, так і для лікування ГІО, а алендронат для лікування ГІО. Обидва є більш ефективними, якщо споживання кальцію та вітаміну D є достатнім. Крім того, було показано, що внутрішньовенне лікування памідронатом або ібандронатом обмежує втрату скелета від терапії глюкокортикоїдами,52,53, хоча жодне з них ще не схвалено для цього показання. Примітно, що численні дослідження задокументували, що як пероральна, так і внутрішньовенна терапія бісфосфонатами здатні обмежити втрату кісткової тканини, яка часто виникає при трансплантації твердого органу54�58 або кісткового мозку.59�62

Нарешті, нещодавнє дослідження показало, що пацієнти з ГІО, які отримували терипаратид, мали більше збільшення МЩК поперекового відділу хребта і менше нових переломів хребців, ніж пацієнти, які отримували алендронат щоденно протягом 18 місяців.63 Чи слід терипаратид замінити терапію бісфосфонатами як лікування Вибір для пацієнтів із встановленим остеопорозом, які отримують тривалу терапію глюкокортикоїдами, залишається невідомим.

Остеопороз, спричинений нерухомістю, та інші причини гострої втрати кісткової тканини

Іммобілізовані пацієнти, наприклад, у пацієнтів із нещодавньою травмою спинного мозку або цереброваскулярною патологією, зазнають швидкої втрати кістки, що призводить до значного підвищення ризику переломів, гіперкальціємії та часто нефролітіазу. Було показано, що як пероральна (алендронат)64, так і внутрішньовенна (памідронат)65 терапія бісфосфонатами послаблює цю втрату кісткової тканини та зменшує біохімічні маркери резорбції кістки. Однак кількість клінічних випробувань, проведених із застосуванням обох цих препаратів, залишається невеликою. Таким чином, частота переломів, частота нефролітіазу та довгострокова безпека ще потрібно визначити.

На відміну від генералізованої втрати кісткової маси, яка виникає після іммобілізації, гостра локалізована перипротезна втрата кісткової тканини з пов’язаним розхитуванням імплантату є частим ускладненням у пацієнтів, яким проводять безцементне тотальне ендопротезування кульшового суглоба. Алендронат66 і ризедронат67 послаблюють цю гостру перипротезну втрату кісткової тканини проксимального відділу стегнової кістки, хоча про довготривалий вплив лікування бісфосфонатами на підтримку цілісності імплантатів поки не повідомлялося.

Хвороба Педжета кісток

У той час як постменопаузальний остеопороз характеризується генералізованою втратою кісткової маси внаслідок підвищеної активності остеокластів, хвороба Педжета включає 1 або більше областей порушеного ремоделювання кістки, при якій прискорена остеокласт-опосередкована резорбція кістки супроводжується недосконалим остеобласт-опосередкованим відкладенням кістки.68 Отримана суміш погано сформована ткана і пластинчаста кістка часто призводить до болю, переломів і серйозних деформацій, включаючи вигин довгих кісток, що несуть вагу, збільшення черепа або численні інші деформації скелета. Як наріжний камінь терапії кісткової хвороби Педжета, бісфосфонати глибоко пригнічують підвищену резорбцію кістки, що лежить в основі захворювання, що зазвичай призводить до нормалізації рівня лужної фосфатази в сироватці крові, що використовується для моніторингу активності захворювання. Бісфосфонати для перорального прийому (алендронат69 і ризедронат70) і внутрішньовенних (памідронат71 і нещодавно схвалена золедронова кислота72) схвалені FDA для лікування хвороби Педжета і значною мірою замінили попередні методи лікування, схвалені FDA (неазотовмісні та бісфосфонатини) оскільки їх здатність пригнічувати активність остеокластів є кращою.

Бісфосфонати при злоякісних пухлинах

Багато видів раку є остеотропними і метастазують у скелет (включаючи, але не обмежуючись первинними злоякісними новоутвореннями молочної залози, передміхурової залози, легенів або нирок), або ростуть переважно в кістковому мозку (множинна мієлома), де це зростання часто призводить до гіперкальціємії, тяжкого ступеня біль у кістках, руйнування скелета та патологічні переломи. Дійсно, скелет є найпоширенішим місцем метастатичного захворювання, і у 90% або більше пацієнтів із поширеним раком розвиваються ураження скелета.73

Рак молочної залози

У пацієнтів з раком молочної залози з метастазами в кістки показано, що лікування внутрішньовенними препаратами памідронату,74-76 золедронової кислоти77,78 та ібандронату79 істотно полегшує скелетний біль і зменшує скелетні ускладнення. З пероральних азотовмісних бісфосфонатів лише ібандронат (в добовій дозі 50 мг) був ефективним у зменшенні болю в кістках та обмеженні скелетних ускладнень раку молочної залози.80,81

Чи має застосування бісфосфонатів додаткову роль у лікуванні жінок з раком молочної залози, але немає доказів метастазів у скелет, наразі невідомо, але це свідчить про провокаційний висновок про те, що жінки з клінічно обмеженим операбельним раком молочної залози, які отримували клодронат протягом 2 років, мали статистично значуще зниження розвиток кісткових метастазів під час лікування бісфосфонатами, а також зниження загальної смертності під час спостереження протягом 6 років.82 Хоча бісфосфонатної терапії для жінок, які отримують гормональне лікування раку молочної залози, приділялося менше уваги, важлива роль обмеження кісткового обміну до Підтримка цілісності скелета (особливо серед жінок у пременопаузі, у яких був виявлений фармакологічний дефіцит естрогену) нещодавно оцінили.83 Оптимальні стратегії лікування бісфосфонатів, що відповідають численним доступним схемам фармакологічної абляції яєчників, ще не визначені, хоча золедронова кислота ( Нещодавно було продемонстровано, що 4 мг внутрішньовенно кожні 6 місяців)84 запобігають втраті кісткової маси у жінок у пременопаузі, які отримують ендокринну терапію гормоночутливого раку молочної залози. Аналогічно, нещодавно було показано, що у жінок у постменопаузі з раннім гормонозалежним раком молочної залози щотижневий пероральний ризедронат запобігає втраті кісткової маси у тих, хто одержує терапію інгібіторами ароматази.85

Рак простати

Рак молочної залози характеризується остеолітичними ураженнями, але скелетні метастази раку передміхурової залози описані як остеобластні. Нещодавно була визнана роль посилення резорбції кісток при метастазному раку передміхурової залози.86 Серед бісфосфонатів було продемонстровано, що лише золедронова кислота зменшує явища, пов’язані з кістками скелета, у чоловіків із гормонорезистентним раком передміхурової залози,87,88 із абсолютним зниженням ризику. на 11% через 2 роки порівняно з плацебо.

Як і жінки, які проходять хімічну гормональну абляцію, чоловіки з гормонально-чутливим раком передміхурової залози, які отримують андроген-деприваційну терапію, можуть отримати користь від розумного використання бісфосфонатів. У той час як внутрішньовенна терапія памідронатом запобігала втраті кісткової тканини як стегна, так і хребта у чоловіків з неметастатичним раком передміхурової залози, які отримували терапію агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону,89 нещодавно було продемонстровано, що одноразова річна доза в/в золедронової кислоти призводить до збільшення як хребта, так і стегна. МЩКТ (а не зниження, що спостерігається у пацієнтів, які отримували плацебо). Ці результати демонструють, що щорічне внутрішньовенне лікування бісфосфонатами може бути корисним доповненням для підтримки цілісності скелета у чоловіків з андрогенною недостатністю90 і подібні до результатів, отриманих при більш частих схемах дозування.91 Нещодавно також було показано пероральний прийом ризедронату в добовій дозі 2.5 мг. щоб запобігти втраті МЩКТ у кульшовому суглобі та було пов’язано зі збільшенням на 4.9% у поперековому відділі хребта.92

множинна мієлома

При множинній мієломі клональна проліферація злоякісних плазматичних клітин у порожнині кісткового мозку призводить до остеолізу та руйнування скелета, що є причиною значної частини захворюваності, пов’язаної із захворюванням. Численні дослідження показали, що і памідронат, і золедронова кислота відіграють важливу паліативну роль у зниженні частоти гіперкальціємії та подій, пов’язаних з мієломою,93, роблячи в/в бісфосфонати в центрі сучасних методів лікування для запобігання та лікування мієломної хвороби. захворювання кісток. На даний момент немає даних, які б підтверджували терапію бісфосфонатами для пацієнтів із тліючою мієломою, мієломою без супутнього захворювання кісток або моноклональною гаммопатією невизначеного значення, а також пероральна терапія бісфосфонатами не рекомендована для лікування захворювань скелета, асоційованого з мієломою.

Враховуючи, що пацієнти з множинною мієломою мають найвищу захворюваність на ОНЖ серед усіх онкологічних пацієнтів, які отримують терапію бісфосфонатами, вибір бісфосфонатів, дозування та тривалість терапії був у центрі значних дебатів, накопичених у клінічній практиці рекомендацій Американського товариства клінічних лікарів. Онкологія96 і, нещодавно, консенсусна заява Групи мієломи клініки Мейо97 на основі всебічного огляду літератури, що розвивається. У консенсусній заяві Мейо віддавалося перевагу щомісячній інфузії памідронату (через передбачуваний високий ризик розвитку ОНЯ у пацієнтів, які отримують золедронову кислоту), із припиненням через 2 роки, якщо пацієнти досягли ремісії та не потребують подальшого лікування мієломи. Якщо все ще необхідне активне лікування, памідронат можна продовжувати за скороченим графіком кожні 3 місяці. Хоча Міжнародна робоча група з мієломи в цілому погодилася з консенсусною заявою Мейо, група припустила, що терапію памідронатом можна припинити після того, як пацієнт перебуває в 1 році клінічної ремісії, і що скорочений графік дозування не показаний.98 Таким чином, хоча бісфосфонати залишаються Важливим аспектом фармакологічного підходу до мієломної хвороби кісток залишаються питання щодо їх оптимального використання.

Інші злоякісні новоутворення

Використання бісфосфонатів при інших злоякісних новоутвореннях, які рідше метастазують у кістки, таких як нирково-клітинна карцинома, було продемонстровано, що затримує початок і прогресування захворювання скелета,99 що свідчить про те, що пацієнти з клінічними станами, про які рідше вважають, що впливають на скелет, також можуть отримати користь від бісфосфонату. терапія. Проте наразі обмежені дані підтверджують рутинне застосування бісфосфонатної терапії інших злоякісних пухлин.

Бісфосфонатна терапія для дітей

Незважаючи на те, що бісфосфонати найбільш широко використовувалися у дорослих, протягом останнього десятиліття вони стали основою терапії ОІ, спадкового захворювання скелета, що характеризується істотно зменшеною кістковою масою та важкою крихкістю, що зазвичай є результатом мутацій в генах колагену I типу. Схема, розроблена Glorieux100 циклічного внутрішньовенного введення памідронату (вводиться 3-денними циклами кожні 2-4 місяці в річній дозі 9 мг/кг), була найбільш успішно використана, що призвело до збільшення товщини кори на 88%, а на 46% збільшення об’єму трабекулярної кістки101 та значне покращення функціонального стану. Нещодавно кілька досліджень продемонстрували, що пероральний алендронат також може призвести до значного збільшення МЩКТ і може обмежити переломи в ОІ, які вражають дітей.102�104 Хоча точний механізм, за допомогою якого бісфосфонати обмежують переломи в ОІ, невідомий, гістоморфометричні аналізи зразків кісткової біопсії у пацієнтів з ОІ демонструють підвищені темпи обміну кісток внаслідок збільшення остеокластів щодо активності остеобластів, що призводить до загальної втрати кістки з кожним циклом ремоделювання.105 Спеціально інгібуючи опосередковану остеокластами резорбцію кістки, бісфосфонати імовірно дозволяють остеобластам, що утворюють кістку, більше часу сприяти формуванню кісток, хоча і в умовах аномального колагенового матриксу. Справді, гістоморфометричні аналізи зразків біопсії клубової кістки у пацієнтів з ОІ, які отримували терапію памідронатом, продемонстрували збільшення товщини кори та кількості трабекул, але не збільшення товщини трабекул.101,106

Незважаючи на те, що лікування бісфосфонатами добре встановлено для лікування ОІ у дітей, дані щодо ефективності та ризику шкоди при застосуванні бісфосфонатів у дітей з остеопорозом, вторинним по відношенню до хронічних захворювань (таких як муковісцидоз, ювенільний ревматоїдний артрит або нервова анорексія), обмежені, або у тих які отримали серйозні опіки. Нещодавній систематичний огляд терапії бісфосфонатами для дітей та підлітків із вторинним остеопорозом зробив висновок, що доступно занадто мало доказів для підтримки бісфосфонатів як стандартної терапії, хоча лікування протягом 3 років або менше, здається, добре переноситься.107 Потрібні добре проведені дослідження. розробити чіткі рекомендації щодо діагностики та лікування всіх форм остеопорозу у дітей.108

Нарешті, враховуючи тривалий період напіввиведення бісфосфонатів із скелета та докази того, що памідронат можна виявити в зразках сечі до 8 років після введення109, необхідна обережність при розгляді лікування бісфосфонатами для підлітків або молодих дівчат, які досягнуть репродуктивної зрілості протягом десяти років. лікування. На даний момент лише обмежені випадкові дані оцінюють безпеку тривалого лікування памідронатом110 або іншими бісфосфонатами під час внутрішньоутробного розвитку плода.

Бісфосфонати в клінічній практиці використовуються для лікування остеопорозу, кісткової хвороби Педжета, кісткових метастазів, множинної мієломи та інших проблем зі здоров’ям з крихкими кістками. Незважаючи на те, що бісфосфонати рекомендуються як один із засобів першої лінії для лікування постменопаузального остеопорозу, дослідницькі дослідження раніше обговорювали несприятливі ефекти цього класу ліків/ліків. Пацієнтам важливо поговорити зі своїм медичним працівником щодо варіантів лікування їхніх травм та/або станів.

Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Клінічні проблеми, пов’язані з терапією бісфосфонатами

Остеонекроз щелепи

Серед потенційних побічних клінічних явищ, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів, жодна не приділяла більшої уваги, ніж ONJ. Як розглянули Woo et al111, майже всі випадки ONJ (94%) були описані у пацієнтів, які отримували високі дози внутрішньовенних бісфосфонатів (насамперед золедронової кислоти та памідронату) для лікування онкологічних захворювань. Поширеність у пацієнтів з мієломою коливалась від 7% до 10%, тоді як до 4% пацієнтів з раком молочної залози розвинулася ONJ.111,112 Однак нещодавно зменшили схему дозування пацієнтам з мієломою, при якій бісфосфонати внутрішньовенно вводили щомісяця протягом 1 рік, а потім кожні 3 місяці, було показано, що зменшує частоту ONJ порівняно з щомісячними інфузіями бісфосфонатів.113

У той час як захворюваність ONJ оцінюється від 1 до 10 на 100 онкологічних пацієнтів, ризик виникнення ONJ є значно нижчим серед пацієнтів, які отримують пероральну терапію бісфосфонатами для лікування остеопорозу, з оцінками захворюваності приблизно 1 на 10,000 1 до 100,000 на 114 пацієнтів. років, хоча ця оцінка ґрунтується на неповних даних.115,116 Супутніми факторами ризику, мабуть, є погана гігієна порожнини рота, історія стоматологічних процедур або використання зубних протезів, а також тривалий вплив високих доз бісфосфонатів внутрішньовенно.117 Чи призводить супутня хіміотерапія чи застосування глюкокортикоїдів до підвищений ризик ONJ невідомий.118 Після встановлення лікування ONJ є переважно підтримуючим, з антисептичними полосканнями ротової порожнини, антибіотиками та обмеженим хірургічним очищенням, якщо це необхідно, що призводить до загоєння в більшості випадків.XNUMX Хоча рекомендації, засновані на доказах, на даний момент не були розроблені. встановлений для будь-якої злоякісної пухлини або бісфосфонату, ретельна увага до гігієни зубів, включаючи огляд ротової порожнини для r активні або очікувані проблеми з зубами, як до початку прийому бісфосфонатів, так і під час лікування, ймовірно, будуть першочерговими.

Хоча використання бісфосфонатів і розвиток ONJ були тимчасово пов’язані, причинно-наслідковий зв’язок не був виявлений. Таким чином, незважаючи на зростаючу наукову літературу, яка з’явилася після того, як у 2003,119 році було вперше повідомлено про зв’язок між терапією бісфосфонатами та ОНЯ8, багато фундаментальних питань залишаються без відповіді. Як перший крок у цьому процесі, цільова група, скликана Американським товариством з дослідження кісток і мінералів, нещодавно надала стандартизоване визначення ONJ як наявності відкритої кістки в щелепно-лицевій області, яка не заживає протягом 114 тижнів після ідентифікації за станом здоров’я. XNUMX Враховуючи нині недостатність інформації про справжню захворюваність, фактори ризику та клінічний підхід як до профілактики, так і до лікування, необхідні доклінічні базові дослідження та дослідження на тваринах, а також добре розроблені клінічні випробування, щоб ідентифікувати пацієнтів із підвищеною ризик розвитку ОНЧС і більш повно зрозуміти зв'язок між терапією бісфосфонатами та ONJ.

Миготлива аритмія

На додаток до занепокоєння з приводу ОНЧ, ще однією проблемою, пов’язаною з терапією бісфосфонатами, яка нещодавно з’явилася, є фібриляція передсердь. У дослідженні HORIZON Pivotal Fracture, під час якого пацієнти щорічно отримували внутрішньовенне лікування золедроновою кислотою, було відзначено статистично значуще збільшення частоти серйозної фібриляції передсердь (визначеної як події, що призводять до госпіталізації або інвалідності або вважаються такими, що загрожують життю)14. Етіологія цієї електрофізіологічної аномалії невідома. Чи пов’язані інші препарати бісфосфонатів із збільшенням частоти фібриляції передсердь наразі невідомо, але останній аналіз даних із ключових досліджень Fracture Intervention Trials120 та великого популяційного дослідження «випадок-контроль»121 свідчить про кореляцію між застосуванням алендронату та дещо підвищеним захворюваності на фібриляцію передсердь, хоча більш масштабне популяційне дослідження «випадок-контроль» не показало жодних доказів підвищеного ризику фібриляції або тріпотіння передсердь при застосуванні алендронату.122 На сьогоднішній день занепокоєння щодо фібриляції передсердь не поширюється на пацієнтів, які отримують ризедронат,123 також не було виявлено підвищеного рівня фібриляції передсердь у дослідженні HORIZON Recurrent Fracture, в якому пацієнти отримували внутрішньовенно золедронову кислоту після перелому стегна.38 Очевидно, що більше досліджень, що вивчають потенційний зв’язок між використанням бісфосфонатів і фібриляцією передсердь, є виправданими, як і цілеспрямовані дискусії. між клініцистами та пацієнтами або поточні Лікування бісфосфонатами може бути вдаленим.

Надмірне пригнічення обміну кісток

Оскільки бісфосфонати пригнічують активність остеокластів, існує певна стурбованість, що тривале лікування бісфосфонатами призводить до «замороженої кістки», що характеризується надмірним пригніченням ремоделювання кістки, порушенням здатності відновлювати мікропереломи скелета та підвищеною крихкістю скелета. Незважаючи на те, що у собак, які отримували високі дози бісфосфонатів, було виявлено підвищену частоту мікропереломів,124 ця виявлена ​​не є поширеною серед жінок у постменопаузі з остеопорозом, які отримували пероральну або внутрішньовенну терапію бісфосфонатами,22,125 хоча поодинокі випадки сильно пригніченого кісткового обміну та повідомлялося про асоційовані переломи.126,127 Тим не менш, оптимальна тривалість терапії бісфосфонатами для постменопаузального остеопорозу та майже всіх інших станів, при яких використовуються бісфосфонати, залишається неясною.

Hypocalcemia

Гіпокальціємія після введення бісфосфонатів найчастіше виникає після внутрішньовенної інфузії і може виникати у пацієнтів з високою швидкістю остеокласт-опосередкованої резорбції кісток (наприклад, у пацієнтів з хворобою Педжета кісток128 або значним пухлинним навантаженням скелета129), раніше нерозпізнаним гіпопаратиреозом, функцією імунітету130. , або гіповітаміноз D перед лікуванням.131 Лікування в основному є підтримуючим, за потреби добавками кальцію та вітаміну D.

Гостра запальна реакція

Приблизно від 10% до 30% пацієнтів, які отримують першу інфузію азотовмісних бісфосфонатів, відчувають реакцію гострої фази, яка найчастіше характеризується транзиторною пірексією з супутніми міалгіями, артралгіями, головними болями та грипоподібними симптомами. Ця швидкість зменшується більш ніж наполовину з кожною наступною інфузією, так що після третьої інфузії в дослідженні HORIZON було виявлено 2.8%.14 Вважається, що реакція гострої фази є результатом продукції прозапальних цитокінів периферичною кров’ю ?? Т-клітини.132 Попереднє лікування антагоністами рецепторів гістаміну або жарознижувальними засобами може зменшити частоту та тяжкість симптомів у сприйнятливих пацієнтів. Іноді кортикостероїди приносять користь.

Відносно рідкісним побічним ефектом терапії бісфосфонатами, про який лікарі повинні знати, є запалення ока (кон’юнктивіт, увеїт, епісклерит і склерит). Встановлено, що це ускладнення виникає як при пероральному, так і при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів. У найбільшому ретроспективному дослідженні на сьогоднішній день частота захворюваності становила приблизно 0.1% у пацієнтів, які отримували пероральний ризедронат.133 На щастя, очні симптоми зазвичай зникають протягом кількох тижнів після припинення прийому бісфосфонатів.

Сильний скелетно-м’язовий біль

Незважаючи на те, що всі препарати бісфосфонатів для перорального прийому та внутрішньовенного введення вказують м’язово-скелетний біль як потенційний несприятливий ефект у своїй інформації про призначення, FDA США нещодавно оприлюднило попередження, підкреслюючи можливість сильного, непрацездатного скелетно-м’язового болю, який може виникнути в будь-який момент після початку терапії бісфосфонатами.134 сильний скелетно-м’язовий біль відрізнявся від реакції гострої фази, описаної раніше. Наприкінці 120 р. було зареєстровано менше 2002 випадків застосування алендронату та загалом до середини 2003 р. ризедронату.135 На даний момент невідомі як фактори ризику, так і частота цього побічного ефекту.

Інші потенційні ускладнення бісфосфонатної терапії

Інші ускладнення, пов’язані із застосуванням пероральної та внутрішньовенної терапії бісфосфонатами, добре відомі. Під час пероральної терапії бісфосфонатами можуть виникнути подразнення та ерозія стравоходу, особливо у пацієнтів з відомою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою або стриктурою стравоходу. Суворе підтримання вертикального положення протягом 30-60 хвилин після прийому, запиваючи повною склянкою води, залежно від перорального бісфосфонату, і використання щотижневих, а не щоденних препаратів, ймовірно, обмежують ризик побічних ефектів. Для пацієнтів, які не можуть переносити пероральні бісфосфонати, препарати для внутрішньовенного введення (як зазначалося раніше) тепер схвалені FDA і не пов’язані з подразненням шлунково-стравохідного тракту.

Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня слід коригувати дози і швидкість інфузії бісфосфонатів. При застосуванні у пацієнтів із кліренсом креатину нижче 30 мл/хв бісфосфонати слід застосовувати з обережністю. Особливо у пацієнтів, які отримують внутрішньовенні препарати, бісфосфонати можуть призвести до швидкого погіршення функції нирок136,137, ймовірно, через їх місцеве накопичення в нирках. Для пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують внутрішньовенну терапію бісфосфонатами, слід визначити функцію нирок як до, так і після введення препарату. У пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю пероральні бісфосфонати рідко призводять до подальшого погіршення функції нирок, ймовірно, через погану абсорбцію через шлунково-кишковий тракт і, таким чином, обмежену короткочасну біодоступність.

Невирішені питання

Бісфосфонати використовувалися і продовжують використовуватися при інших станах без схвалених FDA показань для терапії. Як зазначалося, до них належать різні педіатричні групи населення з низькою кістковою масою, випадковими переломами та тривалою нерухомістю. Багато здорових жінок у пременопаузі з рентгенологічно остеопенією або остеопорозом без переломів і жінки в постменопаузі з остеопенією, але без переломів тепер отримують терапію бісфосфонатами. До тих пір, поки подальші дослідження не будуть вирішувати ці важливі клінічні питання, важливо повідомити таким пацієнтам, що наразі нам бракує достатньо даних з добре контрольованих клінічних випробувань, щоб визначити користь або ризик, пов’язаний із цими фармакологічними втручаннями.

Роль кальцію і вітаміну D

Незважаючи на добрі наміри багатьох практикуючих лікарів обмежити переломи у своїх пацієнтів шляхом призначення бісфосфонатної терапії, важливість забезпечення адекватного споживання вітаміну D і кальцію як до, так і після початку лікування бісфосфонатами, часто ігнорується. Гіповітаміноз D поширений серед багатьох груп пацієнтів, яким також призначають терапію бісфосфонатами, і особливо поширений серед пацієнтів літнього віку, які часто мають обмежене перебування на сонці, знижене споживання їжі або деякі порушення функції нирок. Ця недостатність або дефіцит вітаміну D обмежує поглинання кальцію з їжею, що призводить до вторинного гіперпаратиреозу та втрати скелетного кальцію для підтримки нормкальціємії. Відповідно, серед жінок похилого віку з остеопорозом персистенція вторинного гіперпаратиреозу притупила збільшення МЩКТ в поперековому відділі хребта у відповідь на щотижневий прийом алендронату.138 Хоча наявні наразі дані не дають консенсусу щодо оптимальних рівнів 25-гідроксивітаміну D у сироватці, рівень 30 нг/мл (75 нмоль/л) або більше, як правило, вважається достатнім; Інтоксикація вітаміном D виникає лише тоді, коли його рівень перевищує 150 нг/мл (374 нмоль/л).139 Для більш повного огляду ролі вітаміну D у підтримці здоров’я скелета та рекомендацій щодо заміни вітаміну D див. чудовий останній огляд Holick.139

Хоча рекомендації щодо підтримки оптимального рівня вітаміну D суттєво змінилися, оскільки ми розуміємо, що недостатність і дефіцит вітаміну D впливають на набагато більшу частину населення, ніж вважалося раніше, рекомендації щодо оптимального споживання кальцію були лише незначно змінені після того, як їх розглянув експерт. експертна група, скликана Національним інститутом охорони здоров’я в 1994.140 році.1000 Комісія дійшла висновку, що оптимальне споживання кальцію оцінюється як 1500 мг/добу як для жінок у пременопаузі, так і в постменопаузі, які отримують замісну терапію естрогеном, і 65 мг/добу для жінок у постменопаузі, які не отримують естроген. За оцінками, чоловікам молодше 1000 років потрібно 65 мг/добу кальцію, а чоловікам старше 1500 років – 140 мг/добу.1000 Останні рекомендації Національного фонду остеопорозу передбачають споживання кальцію 50 мг/добу для обох чоловіків. і жінки молодше 1200 років, із збільшенням до 50 мг/добу, починаючи з 141 років.142 Ці рекомендації узгоджуються з рекомендаціями Ради з харчування та харчування Інституту медицини.140,142 Подальші рекомендації щодо споживання кальцію дітьми наведено детально. в рекомендаціях Національного інституту здоров'я та Інституту медицини.XNUMX

Висновок

З моменту введення в клінічну практику бісфосфонати змінили клінічне лікування низки захворювань скелета, що характеризуються надмірною резорбцією кістки, опосередкованою остеокластами. Відповідно, інформоване та розумне застосування бісфосфонатів дає чітку клінічну користь для ретельно відібраних пацієнтів, яка переважає ризики, пов’язані із застосуванням бісфосфонатів. Підтримка адекватного споживання кальцію та вітаміну D має вирішальне значення для всіх пацієнтів, які отримують терапію бісфосфонатами.

Подяки

Ми дякуємо Джеймсу М. Петерсону за допомогу з цифрами.

Підготовка цієї статті була підтримана доктором Дрейком, який отримав премію Mayo Career Development Award.

Доктор Хосла отримав дослідницьку підтримку від Procter & Gamble і був членом консультативної ради Novartis.

глосарій

• АТФ - аденозинтрифосфат
• BMD – мінеральна щільність кісткової тканини
• DXA – подвійна енергетична рентгенівська абсорбціометрія
• FDA – Управління з контролю за продуктами і ліками
• ГІО – глюкокортикоїдний остеопороз
• ГОРИЗОНТ – Результати здоров’я та зниження захворюваності золедроновою кислотою один раз на рік
• IV – внутрішньовенно
• OI – недосконалий остеогенез
• ONJ – остеонекроз щелепи
• PPi – неорганічний пірофосфат
• ПТГ – паратиреоїдний гормон
• WHI – Ініціатива жіночого здоров’я

Виноски

Окремі передруки цієї статті недоступні.

Згідно зі статтею вище, хоча використання бісфосфонатів у клінічній практиці надає медичним працівникам нові варіанти лікування захворювань скелета, все ще потрібні подальші дослідження. Інформація з посиланням на Національний центр біотехнологічної інформації (NCBI).�Обсяг нашої інформації обмежений хіропрактикою, а також травмами та станами хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

 

Додаткові теми: Гострий біль у спині

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною звернення до лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Через це травми та/або загострення стану, такі як�грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю.

 

ДОДАТКО ВАЖЛИВА ТЕМА: Лікування болю в стегнах хіропрактикою