Нейрозапалення та психічні захворювання

Нейрозапалення:

абстрактний

Численні докази підтверджують патогенну роль нейрозапалення в психіатричних захворюваннях. У той час як системні аутоімунні захворювання є добре задокументованими причинами нервово-психічних розладів, синаптичні аутоімунні енцефаліти з психотичними симптомами часто не визнаються. Паралельно зі зв’язком між психіатричними симптомами та аутоімунітетом при аутоімунних захворюваннях, нейроімунологічні відхилення виникають при класичних психічних розладах (наприклад, велика депресія, біполярний розлад, шизофренія та обсесивно-компульсивні розлади). Дослідження патофізіології цих станів традиційно підкреслювали порушення регуляції глутаматергічної та моноамінергічної систем, але механізми, що викликають ці порушення нейромедіаторів, залишалися невловимими. Ми розглядаємо зв’язок між аутоімунітетом і нервово-психічними розладами, а також людські та експериментальні дані, що підтверджують патогенну роль нейрозапалення в окремих класичних психіатричних розладах. Розуміння того, як взаємодіють психосоціальні, генетичні, імунологічні та нейромедіаторні системи, може виявити патогенні підказки та допомогти налаштувати нові профілактичні та симптоматичні методи лікування.

Ключові слова:

• нейрозапалення,
• Психонейроімунологія,
• астроцит,
• мікроглія,
• цитокіни,
• Окислювальний стрес,
• Депресія
• Обсесивно-компульсивний розлад,
• Біполярний розлад, шизофренія

Вступ

Оскільки біологічні відхилення все частіше виявляються серед пацієнтів із психічними розладами, відмінність між неврологічними та психічними захворюваннями зникає. Крім системних аутоімунних захворювань, пов’язаних із психічними проявами (наприклад, вовчак) [1], останнім часом у пацієнтів з гострими ізольованими психозами виявляли синаптичні аутоімунні енцефаліти (табл. 1) [2-6]. У цих пацієнтів часто помилково діагностують рефрактерні первинні психотичні розлади, що відкладає початок ефективної імунної терапії (табл. 1). Крім того, все більше даних підтверджують патогенну роль антинейрональних антитіл у нервово-психічних розладах [7].

Розділ неврологічних і психіатричних розладів, підкріплений концепцією Декарта про «розум» як онтологічно відмінну сутність і відтворюваність нейропатологічних аномалій, домінував у медицині в.19 на початку 20 століть [8]. Відтоді зростаюча колекція відтворюваних біологічних причин, починаючи з нейросифілісу, травми голови, інсульту, пухлини, демієлінізації та багатьох інших, викликала комплекси симптомів, які перетиналися з класичними психічними розладами [9-11]. Зовсім недавно у пацієнтів із класичними психічними розладами були задокументовані нейрозапальні та імунологічні відхилення.

Периферичні імуномодулятори можуть викликати психіатричні симптоми у моделей тварин і людей [12-19]. Здоровим тваринам вводять прозапальний IL-1? і цитокіни фактора некрозу пухлин альфа (TNF-?) демонструють «хворобну поведінку», пов'язану із соціальним відстороненням [12]. У людей ін’єкції низьких доз ендотоксину дезактивують вентральний смугастий мозок, область, критичну для обробки винагороди, викликаючи ангедонію як виснажливий депресивний симптом [14]. Приблизно 45% хворих на гепатит С і рак без депресії, які отримували ІФН-? розвиваються депресивні симптоми, пов’язані з підвищенням рівня IL-6 у сироватці крові [12,15,17,18].

Медичні стани, пов’язані з хронічними запальними та імунологічними відхиленнями, включаючи ожиріння, діабет, злоякісні новоутворення, ревматоїдний артрит і розсіяний склероз, є факторами ризику депресії та біполярного розладу [10,12,13,15,17,18]. Позитив�кореляція між цими медичними станами та психічними захворюваннями свідчить про наявність широкого основного запального процесу, що вражає мозок серед інших органів [10,19,20]. 30-річне популяційне дослідження показало, що наявність аутоімунне захворювання або попередня госпіталізація з приводу серйозної інфекції підвищувала ризик розвитку шизофренії на 29% і 60% відповідно [16]. Крім того, вірус простого герпесу, Toxoplasma gondii, цитомегаловірус та грип під час вагітності підвищують ризик розвитку шизофренії [16].

Периферичні клітинні [21,22, 2] (Таблиця 13,21) та гуморальні імунологічні аномалії [23, 34-43] є більш поширеними у психіатричних пацієнтів порівняно зі здоровими представниками контрольної групи. В обох пілотних (n = 36 пацієнти з великим депресивним розладом (MDD), n = 43 здорових контрольної групи) і реплікаційних дослідженнях (n = 91.7 MDD, n = 81.3 здорових контрольних), аналіз сироватки, що включає дев'ять сироваткових біомаркерів, відрізняв суб'єктів MDD від здорових. контролі з чутливістю 1% і специфічністю 23%; значно підвищеними біомаркерами нервово-психічних симптомів були імунологічні молекули альфа-XNUMX-антитрипсин, мієлопероксидаза та розчинний TNF-? рецептор II [XNUMX].

Спочатку ми розглянемо зв’язок між аутоімунітетом та нервово-психічними розладами, включаючи: 1) системний червоний вовчак (СКВ) як прототип системного аутоімунного захворювання; 2) аутоімунні енцефаліти, асоційовані з сироватковими антисинаптичними аутоантитілами та декарбоксилазою глутамінової кислоти (GAD); і 3) дитячі нейропсихіатричні аутоімунні розлади, пов'язані зі стрептококовими інфекціями (PANDAS), і чистий обсесивно-компульсивний розлад (ОКР), пов'язаний з антибазальними гангліями/таламічними аутоантитілами. Потім ми обговорюємо роль вродженого запалення/аутоімунітету в класичних психічних розладах, включаючи MDD, біполярний розлад (BPD), шизофренію та OCD.

Нервово-психічні розлади, пов’язані з аутоімунітетом

Системний червоний вовчак

Від 25% до 75% пацієнтів з ВКВ мають ураження центральної нервової системи (ЦНС), при цьому психіатричні симптоми зазвичай виникають протягом перших двох років від початку захворювання. Психічні симптоми можуть включати тривожність, настрій і психотичні розлади [97]. Магнітно-резонансна томографія головного мозку (МРТ) є нормальною приблизно у 42% нейропсихічних випадків СЧВ [97]. Мікроангіопатія та порушення гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) можуть сприяти проникненню аутоантитіл у мозок [97]. Ці антитіла включають антирибосомальний Р (позитивний у 90% пацієнтів із психотичним ВКВ) [1], антиендотеліальні клітини, антиганглозиди, анти-dsDNA, анти-2A/2B субодиниці N-метил-D-аспартатних рецепторів ( NMDAR) та антифосфоліпідні антитіла [97]. Прозапальні цитокіни – в основному IL-6 [97], S100B�[97], молекула внутрішньоклітинної адгезії 1 [97] і матрикс-металопротеїназа-9 [98] також підвищені при СЧВ. Нещодавно були розглянуті психічні прояви СЧВ, хвороби Шегрена, синдрому Сюзака, васкуліту ЦНС, хвороби Уіппла та хвороби Бехчета [1].

Нейропсихіатричні аутоімунні енцефаліти, пов’язані з антисинаптичною декарбоксилазою сироватки та глутамінової кислоти

Автоантитіла

Аутоімунний енцефаліт характеризується гострим початком скроневих судом, психіатричними особливостями та когнітивними порушеннями [2,3,99-108]. Патофізіологія зазвичай опосередковується аутоантитілами, спрямованими на синаптичні або внутрішньоклітинні аутоантигени у зв’язку з паранеопластичним або непаранеопластичним походженням [3]. Антисинаптичні аутоантитіла націлені на субодиниці NR1 NMDAR [100,108,109], комплекси напругозалежних калієвих каналів (VGKC) (субодиниця Kv1, інактивована гліома, багата лейцином (LGI1) і асоційований з контактином білок 2 (CASPR2)) [101,102,106] [1] Субодиниці GluR2 рецептора аміно-3-гідрокси-5-метил-4-6,110,111-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPAR) [1] та субодиниці B3,99,103 рецепторів ?-аміномасляної кислоти (GABABR) [65]. Антивнутрішньоклітинні аутоантитіла націлені на онконейрональні аутоантигени та аутоантигени GAD-2,3 [XNUMX].

Запалення, пов’язане з антисинаптичними аутоантитілами, зокрема NMDAR-аутоантитілами, зазвичай набагато м’якше, ніж запалення, пов’язане з аутоантитілами до GAD або антинейрональними аутоантитілами, пов’язаними із системними аутоімунними розладами або паранеопластичними синдромами [2,107].

Хоча неврологічні симптоми з часом з’являються, психіатричні прояви, починаючи від тривоги [2,3] до психозу, що імітує шизофренію [2-6], можуть спочатку домінувати або передувати неврологічним ознакам. До двох третин пацієнтів з анти-NMDAR аутоімунним енцефалітом спочатку звертаються до психіатричних служб [5]. Аутоімунні енцефаліти, опосередковані антисинаптичними антитілами, необхідно враховувати при диференціації гострого психозу [2-6]. Психіатричні прояви можуть включати звичайну МРТ головного мозку та аналіз спинномозкової рідини (СМР), без енцефалопатії та судом [2,3,5,6,107]. Ми повідомили про випадок серопозитивних аутоантитіл GAD, пов’язаних із нейрозапаленням, підтвердженим біопсією, незважаючи на звичайні аналізи МРТ головного мозку та спинномозкової рідини, коли у пацієнта був ізольований психоз, діагностований як шизофренія за критеріями Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів, 4-е видання (DSM-IV). [2]. Крім того, серонегативні аутоімунні енцефаліти можуть також мати виражені нервово-психічні розлади, що робить діагностику більш невловимою [107,112,113]. Психіатричні та неврологічні особливості, пов'язані з антисинаптичними та аутоантитілами до GAD, узагальнено в таблиці 1 [1-6,99-108,114].

У пацієнтів із чистими психічними розладами можуть виникати сироваткові антисинаптичні та аутоантитіла до GAD [2,4,5,112,115-121]. У проспективній когорті з 29 суб’єктів, які відповідали критеріям шизофренії DSM-IV, сироваткові анти-NMDAR аутоантитіла були виявлені в трьох суб’єктів, а анти-VGKC-комплекс аутоантитіла були виявлені в одного пацієнта [5]. Використовуючи більш чутливі методики виявлення аутоантитіл імуноглобуліну G (IgG) NR1 у 100 пацієнтів із певною шизофренією, аутоантитіла не виявлено [122]. Однак це дослідження не оцінювало аутоантитіла, спрямовані на субодиницю NR2 NMDAR. В інших дослідженнях повідомлялося про суттєво підвищені шанси підвищення ( 90-й процентиль непсихіатричних контрольних рівнів) рівнів антитіл NR2 (відношення шансів (OR) 2.78, 95% довірчий інтервал (ДІ) 1.26–6.14, P = 0.012) серед осіб з гострою манією ( n = 43), але не при хронічній манії чи шизофренії [116].

PANDAS і чистий обсесивно-компульсивний розлад, пов'язаний з антибазальними гангліями/таламічними аутоантитілами

ОКР часто ускладнює неврологічні розлади, що включають базальні ганглії, включаючи хорею Сіденхема, хворобу Гентінгтона та хворобу Паркінсона. Антитіла до базальних гангліїв причетні до хореї Сиденгама [123]. PANDAS характеризується гострим загостренням симптомів ОКР та/або моторними/фонічними тиками після продромальної ?-гемолітичної стрептококової інфекції групи А. Вважається, що патофізіологія включає перехресну реактивність між антистрептококовими антитілами та білками базальних гангліїв [124]. Клінічне збігання між PANDAS і чистим OCD свідчить про загальний етіологічний механізм [125].

Серед випадкової когорти з 21 пацієнта з чистим ОКР 91.3% мали антибазальні ганглії в спинномозковій рідині (P <0.05) і антиталамічні аутоантитіла (P <0.005) при 43 кДа [88], паралельно з функціональними аномаліями в кірково-стріатрально-таламо -кортикальна схема суб'єктів ОКР [84]. Інше дослідження задокументувало, що 42% (n = 21) пацієнтів з ОКР у дітей та підлітків мали сироваткові аутоантитіла до базальних гангліїв у 40, 45 і 60 кДа порівняно з 2% до 10% контрольної групи (P = 0.001) [7]. Аутоантитіла до базальних гангліїв були виявлені в сироватці 64% суб’єктів PANDAS (n = 14), порівняно з лише 9% (n = 2) у контролях, позитивних на стрептококи/ОКР (Р <0.001) [126]. В одному дослідженні не виявлено різниці між поширеністю аутоантитіл проти базальних гангліїв при ОКР (5.4%, n = 4) порівняно з контрольними групами MDD (0%) [127]; однак обмеженням було випадкове використання кори головного мозку щурів і базальних гангліїв і кори великої рогатої худоби, що могло обмежити виявлення серопозитивних випадків.

Аутоантигенами базальних гангліїв є альдолаза С (40 кДа), нейрон-специфічна/ненейрональна енолаза (дуплет 45 кДа) і піруваткіназа М1 (60 кДа) — нейронні гліколітичні ферменти, які беруть участь у передачі нейронів, нейронному метаболізмі.

Сторінка 3 з 24 і передача сигналів клітини [128]. Ці ферменти демонструють значну структурну гомологію зі стрептококовими білками [129]. В останньому дослідженні (96 OCD, 33 MDD, 17 суб'єктів шизофренії) було перевірено сироватку пацієнтів на піруваткіназу, альдолазу C та енолазу, зокрема; більша частка суб’єктів ОКР була серопозитивною порівняно з контролем (19.8% (n = 19) проти 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Проте в цьому ж дослідженні лише один із 19 серопозитивних суб’єктів OCD також мав позитивні титри антитіл до стрептолізину O, що свідчить про те, що в чистому OCD серонегативність антитіла до стрептолізину O не виключає наявності аутоантитіл проти базальних гангліїв. .

При чистому ОКР серопозитивність антитіл проти базальних гангліїв/таламічних антитіл пов’язана з підвищенням рівня гліцину в спинномозковій рідині (P = 0.03) [88], що свідчить про те, що ці антитіла сприяють гіперглутаматергії, що спостерігається при ОКР [84,88,131]. Поліпшення ОКР, спровокованого інфекцією, за допомогою імунної терапії підтримує патогенність цих аутоантитіл [132]. Триває велике дослідження NIH, яке оцінює ефективність внутрішньовенного імуноглобуліну (IVIG) для дітей з гострим початком ОКР та антистрептококових антитіл (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Однак виявлення дещо вищих рівнів глутамату в спинномозковій рідині у пацієнтів з ОКР з негативними антибазальними гангліями/таламічними антитілами в спинномозковій рідині в порівнянні з тими з позитивними антитілами до спинномозкової рідини свідчить про те, що неімунологічні механізми можуть відігравати роль у ОКР [84]. Інші механізми, включаючи цитокін-опосередковане запалення (Таблиця 2), також є гіпотезами.

Психічні розлади, пов’язані з вродженим запаленням

У деяких пацієнтів із класичними психічними розладами виникають розлади вродженого запалення/аутоімунітету. Ми обговорюємо вроджені аномалії ЦНС, пов’язані із запаленням, включаючи гліальну патологію, підвищені рівні цитокінів, активацію циклооксигенази, порушення регуляції глутамату, підвищення рівня S100B, підвищений окислювальний стрес та дисфункцію ГЕБ при БДР, БЛД, шизофренії та OCD. Ми також описуємо, як вроджене запалення може бути механічно пов’язане з традиційними моноамінергічними та глутаматергічними аномаліями, про які повідомлялося при цих розладах (рис. 1 і 2). Також розглянуто терапевтичну роль протизапальних засобів при психічних розладах.

Астрогліальна та олігодендрогліальна гістопатологія

Астроглія і олігодендроглія необхідні для нервової системи метаболічний гомеостаз, поведінка та вищі когнітивні функції [54-56,133-136]. Нормальна спокою астроглія забезпечує енергетичну та трофічну підтримку нейронів, регулює синаптичну нейротрансмісію (Малюнок 2), синаптогенез, мозковий кровотік і підтримує цілісність ГЕБ [134,136,137]. Зрілі олігодендроглії забезпечують енергетичну та трофічну підтримку нейронів і підтримують цілісність ГЕБ, а також регулюють відновлення аксонів�та мієлінізація шляхів білої речовини, що забезпечує між- та внутрішньопівкульну зв'язок [54-56]. І астроглія, і олігодендроглія виробляють протизапальні цитокіни, які можуть пригнічувати шкідливе запалення [52,55].

При MDD втрата астроглії є постійним посмертним виявленням у функціонально відповідних областях, включаючи передню поясну кору, префронтальну кору, мигдалину та білу речовину [35-38,42-46,55,138-147], за деякими винятками [42,43 ,37,38]. Посмертні дослідження виявили знижену щільність астроглії, позитивну з фібрилярного кислого білка гліального фібрилярного білка (GFAP), переважно в префронтальній корі [36, 39] та мигдалині [75]. Великий протеомний аналіз лобової кори у пацієнтів з депресією показав значне зниження трьох ізоформ GFAP [45]. Хоча в одному дослідженні, яке не повідомляло про значну втрату глії, аналіз підгруп виявив значне зниження (35%) GFAP-позитивної астрогліальної щільності серед суб’єктів дослідження молодше 148 років [35]. Морфометричне дослідження подібним чином не показало жодних змін у щільності глії в мозку пізніх років з MDD [42,50]. Ми припускаємо, що очевидна відсутність втрати астроглії серед пацієнтів старшого віку з МДР може відображати вторинний астрогліоз [XNUMX], який асоціюється зі старшим віком [XNUMX], а не справжній негативний результат.

Дослідження на тваринах узгоджуються з дослідженнями на людях, які показують втрату астроглії при MDD. Щури Wistar-Kyoto, як відомо, демонструють депресивну поведінку, виявили знижену щільність астроглії в тих же областях, що і у людей [40]. Введення астрогліально-токсичного агента, L-альфа-аміноадипінової кислоти, викликає депресивні симптоми у щурів, що свідчить про те, що втрата астроглії є патогенною при БДР [41].

Посмертні дослідження суб’єктів з МДР задокументували знижену щільність олігодендроглії в префронтальній корі та мигдалині [54-57,66], що може корелювати зі змінами вогнищевої білої речовини головного мозку на МРТ головного мозку, які іноді відзначаються у деяких пацієнтів із МРД [57]. Однак мікросудинні аномалії також можуть сприяти цим змінам [57].

При БЛД деякі дослідження демонструють значну втрату гліальної тканини [138,143,149,150], а інші – ні [37,44-46]. Ці суперечливі висновки можуть бути наслідком відсутності контролю щодо: 1) лікування стабілізаторами настрою, оскільки пост-хос аналіз, про який повідомляють деякі дослідження, показав значне зниження втрати гліальної тканини лише після контролю лікування літієм та вальпроєвою кислотою [46]; 2) сімейні форми БЛД, оскільки втрата глії особливо помітна серед пацієнтів з БЛД із сильною сімейною історією [143]; та/або, 3) переважний стан депресії проти манії, оскільки втрата гліальної тканини часто зустрічається при МДР [35-38,42-46,55,138-147]. Неясно, чи астроглія чи олігодендроглія є причиною більшості втрат гліальних клітин; протеомічний аналіз виявив значне зниження однієї ізоформи астроглії GFAP [39], кілька інших посмертних досліджень виявили або незмінну [36,37], або знижену GFAP-позитивну астрогліальну експресію в орбітофронтальній корі [47], або знижену щільність олігодендроглії [ 54-56,58,59].

При шизофренії втрата астроглії є суперечливою знахідкою [48,150]. У той час як деякі дослідження не показали значної втрати астроглії [42,50,51], деякі інші виявили знижену щільність астроглії [37,38,43,44,48,49,151] та значне зменшення двох ізоформ GFAP [39]. Непослідовні висновки можуть бути результатом: 1) супутньої патології МДР, яка часто пов’язана з втратою гліальної тканини; 2) вікові варіації, оскільки у пацієнтів старшого віку спостерігається збільшення GFAP-позитивної астроглії [35,42,50]; 3) регіональна [150] та мінливість коркового шару [48]; 4) лікування антипсихотичними препаратами, оскільки експериментальні дослідження показують як знижену [152], так і підвищену [153] астрогліальну щільність, пов’язану з хронічним лікуванням антипсихотиками [70]; і 5) хворобливий стан (наприклад, суїцидальна проти несуїцидальної поведінки) [154]. Посмертні дослідження задокументували втрату олігодендроглії [54,56,60-65,148,155,156], зокрема в префронтальній корі, передній поясній корі та гіпокампі [148]. Ультраструктурне дослідження префронтальної області показало аномально мієлінові волокна як у сірій, так і в білій речовині; як вік, так і тривалість захворювання позитивно корелювали з аномаліями білої речовини [157].

На відміну від нейродегенеративних розладів, які зазвичай асоціюються з проліферацією астроглії [136], психіатричні розлади асоціюються зі зниженою або незмінною щільністю астроглії [138]. Відсутність підвищеної гліальної щільності при психічних розладах з раннім початком [44,138] може відображати більш повільну швидкість дегенеративного прогресування психічних захворювань [138].

Ми постулюємо, що дегенеративні зміни, пов’язані з психічними розладами, є більш тонкими і недостатньо серйозними, щоб спровокувати астрогліальні внутрішньоклітинні фактори транскрипції, які позитивно регулюють астрогліоз, включаючи активатор сигнального перетворювача транскрипції 3 і ядерний фактор каппа B (NF-?B) [136].

У той час як більшість патологоанатомічних досліджень зосереджені на зміні щільності гліальної тканини при БДР, БЛД та шизофренії, інші описували зміну морфології гліальних клітин зі змішаними висновками. При MDD та BPD розмір глії або збільшений, або незмінний [55]. В одному дослідженні було виявлено зменшення розміру глії при БЛД і шизофренії, але не при БДР [43]. Посмертне дослідження пацієнтів із депресією, які вчинили суїцид, виявило збільшення розміру астроглії в передній поясній білій речовині, але не в корі [158]. В одному дослідженні за участю пацієнтів із шизофренією було виявлено помітне зменшення розміру астроглії в шарі V дорсолатеральної префронтальної кори, незважаючи на те, що щільність астроглії вдвічі перевищує щільність астроглії в тому ж шарі [48]. Змішані результати можуть частково відображати попередні дослідження гліальних змін при психіатричних захворюваннях, які не визначали астроглію проти олігодендроглії [148].

Втрата гліалу при психічних захворюваннях може сприяти нейрозапаленню за допомогою кількох механізмів, включаючи аномальні рівні цитокінів (див. розділ про цитокіни), порушення регуляції метаболізму глутамату (див. розділ «Глутамат»), підвищення білка S100B (див. розділ S100B),�і змінена функція ГЕБ (див. розділ Гематоенцефалічний бар’єр), що призводить до порушення пізнання та поведінки [44,45,54,133,159].

Гістопатологія мікроглії

Мікроглія - ​​це резидентні імунні клітини ЦНС. Вони забезпечують постійний імунний нагляд і регулюють синаптичну обрізку розвитку [160,161]. Пошкодження ЦНС перетворює розгалужену мікроглію в стані спокою в активовані подовжені паличкоподібні та макрофагоподібні фагоцитарні амебоїдні клітини, які проліферують і мігрують до місця пошкодження вздовж хемотаксичних градієнтів (тобто активація та проліферація мікроглії (MAP)) [161]. Клітини мікроглії людини експресують NMDAR, які можуть опосередковувати MAP, що призводить до пошкодження нейронів [162].

При БДР, БЛД та шизофренії результати патологоанатомічних досліджень, які досліджують наявність МАП, неоднозначні. Патологоанатомічні дослідження виявили підвищений MAP лише в одного з п’яти пацієнтів з MDD [67]. У деяких пацієнтів з розладом БЛД було задокументовано збільшення мікроглії, позитивної на лейкоцитарний антиген-DR-позитивну мікроглію людини, що демонструє потовщені відростки у лобній корі [69]. При шизофренії, хоча в деяких дослідженнях повідомлялося про підвищення МАР порівняно з контролем, інші не показали ніякої різниці між групами [22,67,70]. У патоморфологічному дослідженні з оцінкою MAP при MDD та BPD; Щільність клітин мікроглії з позитивною хіноліновою кислотою була підвищена в підгенуальній передній поясній корі та передній середній поясній корі у пацієнтів з МДР та БЛД, які покінчили життя самогубством порівняно з контрольною групою [53]. Постійний аналіз показав, що це підвищення MAP було пов’язано виключно з MDD, а не з BPD, оскільки позитивне мікрогліальне імунне фарбування у суб’єктів MDD було значно вищим, ніж у підгрупі BPD як у підколіновій передній поясній та середній мозковій корі, а оскільки щільність мікроглії була однаковою як у BPD, так і в контрольних групах [53]. Дослідження, в якому порівнювалися всі три розлади (дев’ять MDD, п’ять BPD, чотирнадцять шизофренії, десять здорових осіб контролю), не продемонструвало суттєвої різниці в щільності мікроглії в чотирьох групах [68].

Ці неоднозначні результати можна пояснити змінними мікрогліальними імунологічними маркерами, які використовувалися в різних дослідженнях [70], та/або неможливістю контролювати тяжкість захворювання [22,53,68]. Примітно, що три патологоанатомічні дослідження пацієнтів із МДР та шизофренією задокументували сильну позитивну кореляцію між MAP та суїцидальністю в передній поясній корі та медіодорсальному таламусі, незалежно від психіатричного діагнозу [22,53,68]. Таким чином, MAP може бути станом, а не маркером ознаки для MDD та шизофренії.

При ОКР моделі на тваринах припускають, що дисфункція та зменшення певних мікрогліальних фенотипів, наприклад тих, що експресують ген Hoxb8, який кодує фактор транскрипції гомеобокс, може спричинити поведінку, подібну до ОКР [71,72].

Нокаутні миші Hoxb8 демонструють надмірну поведінку догляду та тривожність у зв’язку зі зниженою щільністю мікроглії [71,72]. Ця надмірна доглянута поведінка нагадує поведінкові характеристики людського ОКР. Ін’єкція Hoxb8 дорослим мишам з нокаутом Hoxb8 зупиняє втрату мікроглії та відновлює нормальну поведінку [71,72]. Роль цих специфічних мікрогліальних фенотипів у ОКР людини незрозуміла.

Експериментальні дані свідчать про те, що MAP містить відмінні шкідливі та нейропротекторні фенотипи (рис. 2). Шкідлива мікроглія не експресує головний комплекс гістосумісності II (MHC-II) і, отже, не може діяти як антигенпрезентуючі клітини (APC) [163,164]; вони сприяють шкідливому впливу [17,69,165] через продукцію прозапальних цитокінів, передачу сигналів синтази оксиду азоту [17,166], сприяючи експресії гліальної та BBB-перицитної/ендотеліальної циклооксигенази-2 (COX-2) [167], індукуючи секрет S100B100B17,136,168,169 (S2B2B2). розділ) та вивільнення глутамату мікроглії [29]. Шкідлива мікроглія також виділяє простагландин Е-2 (PGE-2), який сприяє виробленню прозапальних цитокінів, що, у свою чергу, підвищує рівень PGE-2 у циклі прямої подачі [29]. Крім того, PGE-XNUMX стимулює експресію ЦОГ-XNUMX, яка опосередковує перетворення арахідонової кислоти в PGE-XNUMX, створюючи інший цикл прямої подачі [XNUMX].

Нейропротекторна мікроглія, навпаки, може: 1) експресувати MHC-II in vivo та in vitro [163,166] і діяти як споріднений APC (Малюнок 2) [163,164,166]; 2) полегшити загоєння та обмежити пошкодження нейронів, сприяючи секреції протизапальних цитокінів [17], нейротрофічного фактора головного мозку [17] та інсуліноподібного фактора росту-1 [166]; і 3) експресують збудливий амінокислотний транспортер-2 (EAAT2), який усуває надлишок позаклітинного глутамату [163,166] і сприяє нейропротекторному Т-лімфоцитарному аутоімунітету (Малюнок 2) [163,164]. Однак необхідні додаткові дослідження, щоб підтвердити роль нейропротекторної мікроглії до нейропсихічних розладів у людей.

 

В пробірці Дослідження на тваринах показують, що на співвідношення шкідливої ​​та нейропротекторної мікроглії може впливати чистий ефект запальних контррегуляторних механізмів [15,74,164,166]. Ці механізми включають кількість нейропротекторних CD4+CD25+FOXP3+ T-регуляторних клітин ((T regs) Рисунок 1) [15,74,164,166] та рівні цитокінів мозку; низький IFN-? рівні можуть сприяти нейропротекторної мікроглії (Малюнок 2) [166], тоді як високі рівні можуть сприяти розвитку шкідливого фенотипу [166].

Роль цитокінів

До прозапальних цитокінів належать IL-1?, IL-2, IL-6, TNF-? та ІФН-?. Вони секретуються переважно мікроглією, лімфоцитами Th1 та моноцитами/макрофагами фенотипу M1 (Малюнок 1) [15,170]. Вони сприяють шкідливому запаленню. Протизапальні цитокіни включають ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-10. Вони в основному виділяються астроглієюЛімфоцити Th2, моноцити/макрофаги фенотипу T і M2 [15,52,74]. Вони можуть обмежити шкідливе запалення [15,74] шляхом перетворення прозапального M1-фенотипу в корисний протизапальний M2-фенотип [15] і потенційно шляхом стимулювання нейропротекторного мікрогліального фенотипу [15,17,74,163,166]. Роль прозапальних/протизапальних цитокінів у психіатричних розладах підтверджується кількома доказами (рис. 1, таблиця 2) [15,17,29,52,74].

У MDD останній мета-аналіз (29 досліджень, 822 MDD, 726 здорових контрольних осіб) сироваткових прозапальних цитокінів підтвердив, що розчинні рецептори IL-2, IL-6 і TNF-? рівні підвищені в MDD (маркерах ознак) [91], тоді як IL-1?, IL-2, IL-4, IL-8 та IL-10 статистично не відрізняються від контролю [91]. У первинному дослідженні цитокінів, у якому порівнювалися підгрупи MDD (47 суїцидальних MDD, 17 несуїцидальних MDD, 16 осіб контролю здоров'я), обидві сироватки IL-6 і TNF-? були значно вищими, в той час як рівні IL-2 були значно нижчими у суб'єктів MDD, які покінчили життя самогубством, порівняно з обома іншими групами [96]. Цей висновок свідчить про те, що IL-6 та TNF-? є також маркерами стану МДД [96]. Зниження рівня IL-2 у сироватці крові, пов’язане з гострою суїцидальною поведінкою, може відображати посилене зв’язування з його активованим рецептором у мозку; паралельно з вищезгаданим мета-аналізом, який показує збільшення розчинного рецептора IL-2 у MDD [91]. Дослідження з вивчення клінічної значущості цитокінів при БДР показали, що рівні цитокінів у сироватці крові підвищуються під час гострих депресивних епізодів [171,172] і нормалізуються після успішного, але не безуспішного лікування антидепресантами [17] та електросудомної терапії [29]; ці дані свідчать про можливу патогенну роль цитокінів.

При БЛД зміни цитокінів сироватки були підсумовані в нещодавньому огляді; TNF-?, IL-6 та IL-8 підвищуються під час маніакальних та депресивних фаз, тоді як IL-2, IL-4 та IL-6 підвищуються під час манії [92]. Інші дослідження показали, що сироватки IL-1? і рівні рецепторів IL-1 статистично не відрізняються від здорових контрольних осіб [92], хоча дослідження тканин задокументували підвищення рівня IL-1? і рецептор IL-1 у лобній корі головного мозку BPD [69].

При шизофренії результати досліджень, що вивчають аномалії цитокінів, суперечливі (табл. 2). У той час як деякі дослідження виявили як зниження прозапальних цитокінів у сироватці крові (IL-2, IFN-?), так і підвищення рівня протизапальних цитокінів у сироватці та спинномозковій рідині (IL-10) [52], інші виявили підвищення рівня про- та протизапальних цитокінів у сироватці крові з домінуванням прозапального типу [22,173,174, 62]. ]. Один метааналіз цитокінів (2,298 дослідження, 858 шизофренії, 1 здорових представників контролю) показав підвищені рівні антагоніста IL-2R, sIL-6R та IL-174 [52]. Однак у цьому дослідженні не було враховано застосування нейролептиків, які, як вважають, посилюють продукцію прозапальних цитокінів [40]. Останній мета-аналіз цитокінів (2,572 досліджень, XNUMX шизофренії,�4,401 контроль), які враховували антипсихотичні засоби, виявили, що TNF-?, IFN-?, IL-12 і sIL-2R постійно підвищуються при хронічній шизофренії незалежно від активності захворювання (маркери ознак), тоді як IL-1?, IL-6 та трансформуючий фактор росту бета позитивно корелює з активністю захворювання (маркери стану)[173]. Клітинні культури мононуклеарних клітин периферичної крові (PBMC), отримані від хворих на шизофренію, продукували більш високий рівень IL-8 та IL-1? спонтанно, а також після стимуляції ЛПС, що свідчить про роль активованих моноцитів/макрофагів у патології шизофренії [175].

При ОКР результати випадкового дослідження сироваток і цитокінів у спинномозковій рідині, а також дослідження МПК, стимульованих ЛПС, є суперечливими [93-95,176-179]. Існує кореляція між OCD та функціональним поліморфізмом у промоторній області TNF-? гена [34], хоча малопотужні дослідження не підтвердили цю асоціацію [180]. Таким чином, результати досліджень, що підтверджують збільшення або зниження TNF-? Рівні цитокінів [93,176-178] можуть відображати їх варіабельне включення підгрупи суб'єктів ОКР з цим конкретним поліморфізмом у їхніх когортах.

Поляризація цитокінової реакції при великій депресії та шизофренії

Фенотипи цитокінової відповіді класифікуються як прозапальні Th1 (IL-2, IFN-?) або протизапальні Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) відповідно до імунних функцій, які вони регулюють. У той час як цитокіни Th1 регулюють клітинно-опосередкований імунітет, спрямований проти внутрішньоклітинних антигенів, цитокіни Th2 регулюють гуморальний імунітет, спрямований проти позаклітинних антигенів [29,52]. Цитокіни Th1 продукуються лімфоцитами Th1 і моноцитами M1, тоді як цитокіни Th2 продукуються лімфоцитами Th2 і моноцитами M2 [29,52]. У мозку мікроглія переважно секретує цитокіни Th1, тоді як астроглія переважно секретує цитокіни Th2 [29,52]. На взаємне співвідношення цитокінів Th1:Th2, відтепер «гойдалок Th1-Th2», впливає частка активованої мікроглії (надлишок Th1) до астроглії (надлишок Th2) і взаємодія між активованими Т-клітинами та надмірними рівнями глутамату в ЦНС, про яку ми припускали. на користь відповіді Th1 (Малюнок 2) [29,163,166].

Дисбаланс Th1-Th2 гойдалок може впливати на метаболізм триптофану, змінюючи його ферменти [21,52], тим самим зміщуючи катаболізм триптофану в бік кінуреніну (KYN) і катаболізму KYN в бік будь-якого з двох його метаболітів, що знаходяться нижче за ходом; хінолінова кислота мікроглії, яка опосередкована Th1-реакцією, або астрогліальна кінуренова кислота (KYNA) (Малюнок 1), яка опосередкована Th2-реакцією [21,29,170].

Ферменти метаболізму триптофану, на які впливає Th1-Th2 гойдалка, включають (Малюнок 1): індолеамін-2,3-діоксигеназу (IDO), що експресується мікроглією та астроглією, ферменти, що обмежують швидкість, які опосередковують перетворення триптофану в KYN і серотоніну в 5- гідроксиіндоліцтова кислота[21,29]. Кінуренін-3-монооксигеназа (KMO), що експресується виключно мікроглією, є ферментом, що обмежує швидкість, який перетворює KYN на 3-гідроксикінуренін (3-OH-KYN), який далі метаболізується до хінолінової кислоти [21,29]. Триптофан-2,3-діоксигеназа (TDO), що експресується виключно астроглією, є ферментом, що обмежує швидкість перетворення.триптофану до KYN [21,29]. Кінуренінамінотрансфераза (КАТ), що експресується переважно в астрогліальних процесах, є ферментом, що обмежує швидкість, що опосередковує перетворення KYN в KYNA [21,29].

Цитокіни Th1 активують мікрогліальний IDO і KMO, зміщуючи мікрогліальний катаболізм KYN у бік хінолінової.синтез кислоти (агоніст NMDAR), тоді як цитокіни Th2 інактивують мікрогліальний IDO та KMO, зміщуючи астрогліальний катаболізм KYN у бік синтезу KYNA, опосередкованого TDO та KAT (антагоніст NMDAR) (рис. 1) [21,29].

Імунофенотипи, що переважають Th1 і Th2, були запропоновані для MDD та шизофренії, відповідно, на основі периферичних, а не ЦНС, моделей цитокінів [52,173]. Ми вважаємо, що моделі периферичних цитокінів є ненадійними сурогатними маркерами тих, що знаходяться в ЦНС. Дійсно, на рівні периферичних цитокінів можуть впливати багато змінних поза ЦНС, які постійно не контролюються в кількох дослідженнях периферичних цитокінів, зокрема: 1) вік, індекс маси тіла, психотропні препарати, куріння, стрес і циркадні коливання; 2) вплив�активність/стан захворювання на синтез виділених цитокінів [95,173]; 3) вплив психотропних засобів на вироблення цитокінів [52]. Короткий період напіввиведення та швидкий обмін сироваткових цитокінів [181] (наприклад, 18 хвилин для TNF-? [182] проти 60 хвилин для IL-10 [183]) можуть додатково обмежити надійність інтерпретації їх рівні, виміряні на основі випадкового відбору сироваток.

У МДР існує консенсус, що прозапальна відповідь імунофенотипу Th1 переважає (табл. 2) [17,29]. Високі рівні хінолінової кислоти в головному мозку посмертної МДР [53] свідчать про наявність посиленої реакції Th1 (Малюнок 1) [21,29]. Підвищений рівень хінолінової кислоти в ЦНС може сприяти апоптозу людської астроглії, опосередкованому припливом кальцію [184], що гіпотетично може притупити�Th2-реакція, отримана з астроглії [29], схиляючи Th1 проти Th2 гойдалки на користь мікрогліальної відповіді Th1. Гіпосеротонінергія ЦНС [29] додає додаткову підтримку надмірній відповіді Th1, яка, як показано, знижує синтез серотоніну в ЦНС [185] та посилює його деградацію (Малюнок 1) [21,29].

Гіперглутаматергія ЦНС також може сприяти надлишковій відповіді Th1 в мозку (Малюнок 2). Дослідження in vitro показує, що периферичні Т-лімфоцити в стані спокою конститутивно експресують метаботропний глутаматний рецептор 5 (mGluR5) [164], зв’язування якого з глутаматом пригнічує вивільнення ІЛ-6 лімфоцитами, таким чином пригнічуючи проліферацію аутореактивних Т-ефекторних клітин 164 [37]. Активовані Т-лімфоцити, але не Т-лімфоцити в стані спокою, можуть перетинати ГЕБ [XNUMX].

Експериментальні дані свідчать про те, що взаємодія між Т-клітинними рецепторами активованих Т-лімфоцитів та їхніми спорідненими антигенпрезентуючими клітинами може знижувати регуляцію mGluR5 та індукувати експресію mGluR1 [164]. На тваринних моделях зв'язування надлишку глутамату з лімфоцитарними рецепторами mGluR1 сприяє виробленню цитокінів Th1, включаючи IFN-? [164].

Ми припускаємо, що у деяких пацієнтів з MDD, паралельно з експериментальними даними [164], зв’язування надлишку глутамату ЦНС з індукованими лімфоцитарними рецепторами mGluR1 може сприяти надлишковій відповіді Th1, включаючи IFN-? (Малюнок 2). Ми припускаємо, що IFN-? у невеликій кількості, подібно до його впливу in vitro на мікроглію [166], може індукувати мікрогліальну експресію MHC-II і EAAT2 [163,166], дозволяючи мікроглії служити спорідненими клітинами, що представляють антиген, і забезпечувати функцію зворотного захоплення глутамату [163,164,166], таким чином перетворюючи шкідливу мікроглію в нейропротекторний фенотип [163,166], який бере участь у усуненні надлишку позаклітинного глутамату [163,164,166]. Тому ми також припускаємо, що надлишок Th1-реакції у підгрупах пацієнтів з MDD є палицею з двома кінцями, що сприяє шкідливому запаленню та служить корисним контррегуляторним механізмом, який може обмежити надлишок нейроексайтотоксичності, пов’язаної з глутаматом (Малюнок 2).

При шизофренії, хоча деякі дослідження периферичних цитокінів свідчать про переважання протизапального Th2 імунофенотипу/відповіді [52], інші спростовують це [173,174]. Проте ми згодні з авторами, які висунули гіпотезу, що Th2-реакція є домінуючим фенотипом при шизофренії [52]. Підвищений рівень KYNA у мозку, спинномозковій рідині та сироватці крові [21,52] свідчить про зниження регуляції мікрогліальних IDO та KMO, що є функцією Th2-реакції, яка зміщує астрогліальний катаболізм KYN у бік синтезу KYNA (Малюнок 1) [21,52]. Знижена активність KMO та експресія мРНК KMO в мозку шизофренії після смерті [73] узгоджується з надлишковою відповіддю Th2 (рис. 1). Підвищена поширеність Th2-опосередкованих аномалій гуморального імунітету у підгрупах хворих на шизофренію, про що свідчить збільшення кількості В-клітин [21,76], збільшення.Продукція аутоантитіл, включаючи противірусні антитіла [76] та підвищений імуноглобулін Е [52], додає додаткову підтримку гіпотезі домінування відповіді Th2.

Нейрозапалення та порушення регуляції глутамату ЦНС

Глутамат опосередковує пізнання та поведінку [186]. Рівні синаптичного глутамату регулюються високоафінними натрій-залежними гліальними та нейрональними EAAT, а саме XAG-системою, відповідальною за зворотне захоплення глутамату/вивільнення аспартату [137,164] та натрій-незалежною астроглійною системою глутамат/цистин (Xc-) відповідає за вивільнення глутамату/зворотне захоплення цистину [164]. Астрогліальні EAAT1 і EAAT2 забезпечують більше 90% повторного поглинання глутамату [79].

Нейрозапалення може змінити метаболізм глутамату та функцію його транспортерів [15,29,187,188], спричиняючи когнітивні, поведінкові та психіатричні порушення [15,21,29,79,186,188,189]. Аномалії функції/експресії EAAT і метаболізму глутамату при БДР, БЛД, шизофренії та ОКР узагальнено в таблиці 2.

При МДД є дані про коркову гіперглутаматергію (табл. 2). Рівень кортикального глутамату позитивно корелював із тяжкістю симптомів депресії, а п’ятитижневий курс антидепресантів знижував концентрацію глутамату в сироватці крові [85,86]. Одноразова доза кетаміну, потужного антагоніста NMDAR, може повернути рефрактерну MDD протягом тижня [17,21,29,85]. Надмірні рівні глутамату в ЦНС можуть викликати запалення, опосередковане нейротоксичністю [163,164,188, 1, 2], включаючи прозапальну відповідь Th164 (Малюнок XNUMX) [XNUMX].

Обмежені докази in vitro свідчать про те, що запальні/прозапальні цитокіни можуть підвищувати рівні глутамату в ЦНС [188] у циклі прямого зв’язку за допомогою кількох потенційних механізмів: 1) прозапальні цитокіни можуть інгібувати [15,17,168] ​​та реверсувати [45,137] астрогліальну глута-медіалутану EA. функція зворотного захоплення; 2) прозапальні цитокіни можуть посилювати мікрогліальний синтез хінолінової кислоти [53], яка, як було експериментально показано, сприяє вивільненню синаптосомного глутамату [15,17,29,190]; 3) підвищення ЦОГ-2/ПГЕ-2 і ФНП-? рівні можуть індукувати приплив кальцію [137], який, ґрунтуючись на даних in vitro, може збільшити вивільнення астрогліального глутамату та D-серину [191]; і 4) активована мікроглія може експресувати надлишок Xc-антипортерних систем, які опосередковують вивільнення глутамату [164,192].

При шизофренії виявляється префронтальна кортикальна гіпоглутаматергія [87,90,193,194] (табл. 2) та знижена функціональність NMDAR [5]. Нещодавній метааналіз H1 магнітно-резонансної спектроскопії (MRS) (28 досліджень, 647 шизофренія, 608 контроль) підтвердив зниження рівня глутамату та підвищення рівня глутаміну в медіальній лобній корі [90]. Роль запалення до гіпоглутаматергії не доведена. Підвищений синтез KYNA в мозку при шизофренії [21,52], як правило, функція Th2-реакції (Малюнок 1), може інгібувати субодиницю NR1 NMDAR і альфа-7 нікотинової речовини.рецептор ацетилхоліну (?7nAchR) [195], що призводить до зниження функції NMDAR і зменшення опосередкованого ?7nAchR вивільнення глутамату [195].

При БЛД та ОКР дані свідчать про гіперглутаматергію кори ЦНС при обох захворюваннях (табл. 2) [78,84,88,131]. Внесок запалення (BPD та OCD) та аутоантитіл (OCD) [7,77,84,88,130] у підвищення рівня глутамату в ЦНС потребує подальшого дослідження.

Роль S100B

S100B – це білок, що зв’язує кальцій 10 кДа, що виробляється клітинами астроглії, олігодендроглії та епендимальних клітин судинного сплетення [196]. Він опосередковує свій вплив на навколишні нейрони та глію через рецептор кінцевого продукту глікації [196]. Наномолярні позаклітинні рівні S100B забезпечують сприятливий нейротрофічний ефект, обмежують пов'язане зі стресом пошкодження нейронів, пригнічують мікрогліальний TNF-? вивільнення та збільшення зворотного захоплення астрогліального глутамату [196]. Мікромолярні концентрації S100B, переважно вироблені активованою астроглією та лімфоцитами [196,197], мають шкідливі ефекти, що передаються рецептором кінцевого продукту глікації, що включає апоптоз нейронів, продукцію ЦОГ-2/PGE-2, IL-1? та індукованих видів оксиду азоту, а також підвищення рівня моноцитарного/мікрогліального TNF-? секреція [21,196,198].

Рівні S100B у сироватці крові та, зокрема, у спинномозковій рідині та тканинах мозку є індикаторами гліальної (переважно астрогліальної) активації [199]. При БДР та психозах рівень S100B у сироватці крові позитивно корелює з тяжкістю суїцидальності, незалежно від психіатричного діагнозу [200]. Посмертний аналіз S100B показав зниження рівнів у дорсолатеральній префронтальній корі MDD та BPD та підвищення рівнів у тім’яній корі BPD [196].

Метааналіз (193 розлади настрою, 132 здорові особи контролю) підтвердив підвищення рівня S100B у сироватці крові та спинномозкової рідини при розладах настрою, особливо під час гострих депресивних епізодів та манії [201].

При шизофренії рівень S100B у мозку, спинномозковій рідині та сироватці крові підвищений [199,202]. Метааналіз (12 досліджень, 380 шизофренії, 358 здорових представників контролю) підтвердив підвищення рівня S100B у сироватці крові при шизофренії [203]. У посмертних мозках суб’єктів шизофренії S100B-імунореактивна астроглія виявляється в областях, причетних до шизофренії, включаючи передню поясну кору, дорсолатеральну префронтальну кору, орбітофронтальну кору та гіпокамп [154]. Підвищений рівень S100B корелює з параноїдальним [154] та негативістичним психозом [204], порушенням пізнання, поганою терапевтичною реакцією та тривалістю захворювання [202]. Генетичний поліморфізм у S100B [32] та рецепторі генів кінцевих продуктів глікації в когортах шизофренії (Таблиця 2) [32,33,205] припускає, що ці аномалії, ймовірно, первинні/патогенні, а не вторинні/біомаркери. Справді, зниження рівня S100B у сироватці крові після лікування антидепресантами [201] та антипсихотичними засобами [196] свідчить про �деяке клінічне значення S100B для патофізіології психічних розладів.

Нейрозапалення та підвищений окислювальний стрес

Окислювальний стрес – це стан, при якому надлишок окислювачів пошкоджує або модифікує біологічні макромолекули, такі як ліпіди, білки та ДНК [206-209]. Цей надлишок є результатом збільшення вироблення окислювача, зниження елімінації окислювача, неповноцінного антиоксидантного захисту або певної комбінації цього [206-209]. Мозок особливо вразливий до окислювального стресу через: 1) підвищену кількість поліненасичених жирних кислот, що піддаються пероксидації; 2) відносно високий вміст мікроелементів, що індукують перекисне окислення ліпідів і кисневих радикалів (наприклад, заліза, міді); 3) високе використання кисню; і 3) обмежені механізми антиокислення [206,207].

Надмірний окислювальний стрес може виникати при БДР [206], БЛД [206,207], шизофренії [207,209] та ОКР [206,208]. Периферичні маркери окислювальних порушень включають збільшення продуктів перекисного окислення ліпідів (наприклад, малонового діальдегіду та 4-гідрокси-2-ноненалю), збільшення метаболітів оксиду азоту (NO), зниження рівня антиоксидантів (наприклад, глутатіону) та змінених рівнів антиоксидантних ферментів [206,207].

При MDD збільшення виробництва аніон-радикалів супероксиду корелює зі збільшенням опосередкованого окисленням апоптозу нейтрофілів [206]. Рівні антиоксидантних ферментів (наприклад, супероксиддисмутази-1) у сироватці крові підвищуються під час гострих депресивних епізодів і нормалізуються після лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) [206]. Це свідчить про те, що при БДР рівень антиоксидантного ферменту в сироватці крові є маркером стану, який може відображати компенсаторний механізм, який протидіє гострому підвищенню окисного стресу. [206]. При шизофренії, навпаки, рівень розчинної супероксиддисмутази-1 у спинномозковій рідині значно знижений у пацієнтів з раннім початком шизофренії порівняно з пацієнтами з хронічною шизофренією та здоровими контрольною групою. Це свідчить про те, що знижений рівень антиоксидантного ферменту мозку може сприяти окислювальному пошкодженню при гострій шизофренії [210], хоча для підтвердження цього висновку необхідні більш масштабні дослідження.

Кілька додаткових експериментальних досліджень і досліджень на людях більш детально вивчали механізми, що лежать в основі патофізіології підвищеного окисного стресу при психічних розладах [206-262]. У тваринних моделях депресії рівень глутатіону в мозку знижений, тоді як перекисне окислення ліпідів і рівень NO збільшуються [206,262].

Посмертні дослідження показують знижений рівень загального глутатіону в мозку у пацієнтів з БДР, БЛД [206] та шизофренічних осіб [206,207, 262]. Фібробласти, культивовані у пацієнтів з MDD, демонструють підвищений окислювальний стрес незалежно від рівня глутатіону [XNUMX], що заперечує основну роль виснаження глутатіону як основного механізму окисного стресу при депресії.

Активація мікроглії може підвищити окислювальний стрес через вироблення нею прозапальних цитокінів і NO [206-209]. Прозапальні цитокіни та високі рівні NO можуть сприяти утворенню активних форм кисню (АФК), що, у свою чергу, прискорює перекисне окислення ліпідів, пошкоджуючи мембранні фосфоліпіди та їх мембранно-зв’язані рецептори моноамінових нейромедіаторів та виснажуючи ендогенні антиоксиданти. Підвищені продукти АФК можуть посилити активацію мікроглії та збільшити прозапальну продукцію через стимуляцію NF-?B [208], що, у свою чергу, продовжує окислювальне пошкодження [208], створюючи потенціал для патологічної петлі позитивного зворотного зв’язку при деяких психіатричних розладах [206-209]. Хоча нейрозапалення може підвищити рівень глутамату в мозку [85,86], роль глутаматергічної гіперактивності як причини окисного стресу залишається необґрунтованою [207].

Мітохондріальна дисфункція може сприяти підвищенню окисного стресу при БДР, БЛД та шизофренії [206]. Посмертні дослідження цих розладів виявляють аномалії мітохондріальної ДНК, що узгоджується з високою поширеністю психічних розладів у первинних мітохондріальних розладах [206]. Дослідження на тваринах in vitro показують, що прозапальні цитокіни, такі як TNF-?, можуть знижувати щільність мітохондрій і погіршувати окислювальний метаболізм мітохондрій [211,212], що призводить до збільшення продукції АФК [206,213]. Ці експериментальні результати можуть свідчити про механістичні зв’язки між нейрозапаленням, мітохондріальною дисфункцією та окислювальним стресом [206,213], що заслуговує подальшого дослідження цих перетинаються патогенних шляхів у психічних розладах людини.

Уразливість нервової тканини до окисного пошкодження варіюється в залежності від психічних розладів залежно від нейроанатомічних, нейрохімічних і молекулярних шляхів, залучених до конкретного розладу [207]. Ефекти лікування також можуть мати вирішальне значення, оскільки попередні дані свідчать про те, що антипсихотичні засоби, СІЗЗС та стабілізатори настрою мають антиоксидантні властивості [206,207,262]. Терапевтичну роль допоміжних антиоксидантів (наприклад, вітамінів С і Е) при психічних розладах ще потрібно обґрунтувати потужними рандомізованими клінічними дослідженнями. N-ацетилцистеїн демонструє найбільш багатообіцяючі результати на сьогоднішній день: кілька рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень продемонстрували його ефективність при БДР, БЛД та шизофренії [207].

Дисфункція гематоенцефалічного бар’єру

BBB забезпечує імунний статус мозку, обмежуючи надходження периферичних медіаторів запалення, включаючи цитокіни та антитіла, які можуть порушувати нейротрансмісію [214,215]. Гіпотеза руйнування ГЕБ та його роль у деяких психіатричних пацієнтів [60,214,216,217] узгоджується зі збільшенням поширеності супутньої психіатричної патології при захворюваннях, пов’язаних з його дисфункцією, включаючи СЧВ [97], інсульт [11],�епілепсія [218] та аутоімунний енцефаліт (табл. 1). Підвищений «відношення СМЖ:сироватковий альбумін» у пацієнтів з БДР та шизофренією свідчить про підвищену проникність ГЕБ [214].

В одному дослідженні (63 психіатричні суб’єкти, 4,100 контрольних осіб) аномалії спинномозкової рідини, що вказують на ураження ГЕБ, були виявлені у 41% психіатричних суб’єктів (14 MDD та BPD, 14 шизофренії), включаючи інтратекальний синтез IgG, IgM та/або IgA, легкий плеоцитоз спинномозкової рідини (5-8 клітин на мм3) і наявність до чотирьох олігоклональних смуг IgG [216]. Одне посмертне ультраструктурне дослідження при шизофренії виявило ультраструктурні аномалії ГЕБ у префронтальній і зоровій корі, які включали вакуолярну дегенерацію ендотеліальних клітин, астроглійно-кінцеві відростки стопи, а також потовщення та нерівність базальної пластинки [60]. Однак у цьому дослідженні автори не коментували потенційний внесок посмертних змін у їхні висновки. Інше дослідження, що вивчало транскриптоміку ендотеліальних клітин BBB в мозку шизофренії, виявило значні відмінності між генами, що впливають на імунологічну функцію, які не були виявлені в контрольній групі [217].

Опосередкована окисленням ендотеліальна дисфункція може сприяти патофізіології дисфункції ГЕБ при психічних розладах. Непрямі дані клінічних та експериментальних досліджень при депресії [219] і, меншою мірою, при шизофренії [220] свідчать про те, що підвищене окислення може сприяти ендотеліальній дисфункції. Ендотеліальна дисфункція може бути загальним механізмом, що пояснює відомий зв’язок між депресією та серцево-судинними захворюваннями [219,221], що може бути пов’язано зі зниженням рівня вазодилататора NO [221-223]. Експериментальні дослідження показують, що знижені рівні ендотеліального NO механічно пов’язані з від’єднанням ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) від її необхідного кофактора тетрагідробіоптерину (BH4), зміщуючи його субстрат з L-аргініну на кисень [224-226]. Незв'язаний eNOS сприяє синтезу АФК (наприклад, супероксиду) і реактивних форм азоту (RNS) (наприклад, пероксинітриту; продукт взаємодії супероксиду з NO) [227], а не NO, що призводить до опосередкованої окисленням дисфункції ендотелію [ 224-226].

Дані на тваринах показали, що СІЗЗС можуть відновлювати дефіцит ендотеліального рівня NO [219], що свідчить про те, що антиоксидантні механізми можуть сприяти їх антидепресивному ефекту. У людей L-метилфолат може посилювати антидепресивні ефекти СІЗЗС [228], імовірно, за рахунок підвищення рівня BH4, який є важливим кофактором для опосередкованого відновленням eNOS антиокислення [229], а також для швидкості -обмежують ферменти синтезу моноамінів (тобто серотоніну, норадреналіну, дофаміну) [228].

У сукупності, як нещодавня робота, яка підкреслює роль несполученого eNOS-індукованого окисного стресу в патогенезі судинних захворювань [230,231], так і �Епідеміологічні дослідження, що встановлюють депресію як незалежний фактор ризику судинних патологій, таких як інсульт і захворювання серця [219,221, 212], додають додаткову підтримку клінічній значущості несполученого eNOS-опосередкованого окислювального пошкодження ендотелію при депресії. Незважаючи на численні докази аномалій цитокінів при психіатричних захворюваннях людини та експериментальні дані, які показують, що прозапальні цитокіни можуть зменшувати експресію eNOS [215] і підвищувати проникність BBB [XNUMX], дані людини, що безпосередньо пов’язують надлишок прозапальних цитокінів із mp та функцією eNOS iBB, є бракує.

Зображення та лікування запалення при психічних захворюваннях

Візуалізація нейрозапалення на місці

Клінічно візуалізація нейрозапалення може виявитися вирішальною для виявлення підгрупи психіатричних пацієнтів з нейрозапаленням, які, швидше за все, сприятливо реагують на імуномодулюючу терапію. Крім того, така візуалізація може дозволити клініцистам контролювати активність захворювання, пов’язаного з нейрозапаленням, та його відповідь на імунну терапію у психіатричних пацієнтів. Зображення запалення в мозку людини традиційно залежало від візуалізації МРТ або КТ екстравагавованих внутрішньовенних контрастних речовин, що вказує на локалізований розпад ГЕБ. МРТ із застосуванням гадолінію інколи демонструє подібні порушення в лімбічних областях, пов’язані з емоційною обробкою у пацієнтів із психічними розладами, пов’язаними з паранеопластичним або іншим енцефалітом [107,109,113]. Однак, наскільки нам відомо, аномальне посилення ніколи не було продемонстровано при будь-якому класичному психіатричному розладі [21,214,232], незважаючи на функціональні [214,216] та ультраструктурні аномалії ГЕБ [60].

Чи можна візуалізувати більш тонке нейрозапалення in vivo при класичних психіатричних розладах, залишається невідомим. Одним з перспективних методів є позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) з використанням радіоіндикаторів, таких як C11-PK11195, які зв’язуються з білком-транслокатором, раніше відомим як периферичний бензодіазепіновий рецептор, що експресується активованою мікроглією [233,234].

Використовуючи цей метод, було показано, що пацієнти з шизофренією мають більшу мікрогліальну активацію по всій корі [235] та в гіпокампі під час гострого психозу [236]. Одне дослідження (14 шизофренії, 14 контрольних) не виявило суттєвої різниці між зв’язуванням [11C] DAA1106 при шизофренії та контролем, але пряму кореляцію між зв’язуванням [11C] DAA1106 та тяжкістю позитивних симптомів та тривалістю захворювання при шизофренії [236].

Дослідники з нашого закладу використовували ПЕТ C11-PK11195 для демонстрації запалення бігіпокампа у пацієнта з нервово-психічними порушеннями, включаючи психотичну MDD, епілепсію та антероградну амнезію, пов’язану з антитілами до GAD [237]. Проте PK11195 PET має�низькі властивості сигнал/шум і вимагає вбудованого циклотрона.

Відповідно, дослідження присвячені розробці вдосконалених білкових лігандів транслокатора для ПЕТ та ОФЕКТ. Майбутні потужні посмертні дослідження тканин мозку з використанням кількісної оцінки білків, спрямованих на з’ясування метаболічних і запальних шляхів, цитокінів ЦНС та їх зв’язувальних рецепторів, при психічних розладах необхідні, щоб розширити наше розуміння аутоімунної патофізіології.

Роль протизапальних препаратів при психічних розладах

Декілька досліджень на людях і тваринах показують, що певні протизапальні препарати можуть відігравати важливу допоміжну роль у лікуванні психічних розладів (Таблиця 3). Поширеними препаратами є інгібітори циклооксигенази (табл. 3) [238-245], міноциклін (табл. 3) [240-245], омега-3 жирні кислоти [246,247, 248] і нейростероїди [XNUMX].

Декілька досліджень на людях показали, що інгібітори ЦОГ-2 можуть покращувати психічні симптоми МДР, БЛД, шизофренії та ОКР (Таблиця 3) [248]. Навпаки, додаткове лікування неселективними інгібіторами ЦОГ (тобто нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП)) може знизити ефективність СІЗЗС [249,250]; У двох великих дослідженнях повідомлялося, що вплив НПЗП (але не селективних інгібіторів ЦОГ-2 або саліцилатів) був пов’язаний зі значним погіршенням депресії серед підгрупи учасників дослідження [249,250].

У першому дослідженні, в якому взяли участь 1,258 пацієнтів з депресією, які отримували циталопрам протягом 12 тижнів, швидкість ремісії була значно нижчою серед тих, хто приймав НПЗП хоча б один раз, порівняно з тими, хто не приймав (45% проти 55%, OR 0.64, P = 0.0002) [249]. В іншому дослідженні, в якому взяли участь 1,545 суб’єктів МДР, рівень депресії, резистентної до лікування, був значно вищим серед тих, хто приймав НПЗП (OR 1.55, 95% ДІ 1.21–2.00) [231]. Погіршення депресії в групах НПЗП може бути не пов'язане механічно з терапією НПЗП, а пов'язане з супутніми хронічними захворюваннями [10,12-18], які потребують тривалого прийому НПЗП і які, як відомо, незалежно пов'язані з підвищений ризик резистентної до лікування депресії [249,251]. Потрібні майбутні дослідження щодо впливу НПЗП на депресію та реакцію на антидепресанти у людей.

В інших експериментальних дослідженнях з використанням парадигм гострого стресу для індукції депресивного стану у мишей циталопрам підвищував TNF-?, IFN-? і p11 (молекулярний фактор, пов'язаний з депресивною поведінкою у тварин) у лобовій корі, тоді як НПЗП ібупрофен зменшено кількість цих молекул; НПЗЗ також послаблювали антидепресивну дію СІЗЗС, але не інших антидепресантів [249]. Ці результати свідчать про те, що прозапальні цитокіни можуть парадоксальним чином виявляти антидепресивний ефект, незважаючи на переважні докази від �дослідження на людях навпаки (як описано вище), які можуть бути ослаблені НПЗП [249]. Принаймні два міркування можуть пояснити цей очевидний парадокс: 1) за деяких експериментальних умов прозапальні цитокіни пов’язували з нейропротекторною роллю [251; (для �наприклад, IFN-? при низьких рівнях може викликати нейропротекторну мікроглію (Малюнок 2) [163,166,251]); і 2) чи є ці реакції, які спостерігаються в контексті парадигми гострого стресу на тваринній моделі, застосовні до ендогенного МДР у людей, залишається неясним [251].

Терапевтичні ефекти інгібіторів ЦОГ-2 при психічних розладах можуть включати модуляцію біосинтезу простагландинів, похідних від ЦОГ-2, включаючи прозапальний PGE2 і протизапальний 15-дезокси-?12,14-PGJ2 (15d-PGJ2) [252,253]. Інгібітори ЦОГ-2 можуть зменшити запалення, опосередковане PGE2, що може сприяти патофізіології психічних розладів [252,253]. Вони також можуть змінювати рівні 15d-PGJ2 і активність його ядерного рецептора, активованого проліфератором пероксисом ядерного рецептора гамма (PPAR-?) [252,253].

Кілька досліджень показують, що 15d-PGJ2 та його ядерний рецептор PPAR-? можуть служити біологічними маркерами шизофренії [253]. У хворих на шизофренію рівень PGE2 у сироватці крові підвищений, тоді як рівень 15d-PGJ2 у сироватці знижений, як і експресія його ядерного рецептора PPAR-? у PBMC [252]. Хоча інгібітори ЦОГ-2 можуть обмежувати потенційно сприятливий протизапальний ефект ЦОГ-2-залежного �15d-PGJ2/PPAR-? шляху�, вони можуть вигідно зменшити його шкідливі ефекти, включаючи 1) підвищений ризик розвитку інфаркту міокарда та деяких інфекцій (наприклад, цитомегаловірусу та Toxoplasma gondii) у хворих на шизофренію [254] та 2) його проапоптотичні ефекти, що спостерігаються в ракові тканини людини та тварин [255]. Інші потенційні механізми терапевтичного ефекту інгібіторів ЦОГ-2 можуть включати їх здатність знижувати рівні прозапальних цитокінів [163], обмежувати ексайтотоксичність хінолінової кислоти (як при MDD) та знижувати рівні KYNA (як при шизофренії) [128].

Міноциклін може бути ефективним при психічних розладах (табл. 3) [248]. Дані in vitro свідчать про те, що міноциклін інгібує MAP, секрецію цитокінів, «експресію ЦОГ-2/PGE-2» та індукційну синтазу оксиду азоту [256]. Міноциклін також може протидіяти порушеній глутаматергічній і дофамінергічній нейротрансмісії [256].

Ефективність омега-3 жирних кислот при психічних розладах неясна [248]. У метааналізі 2011 року 15 рандомізованих контрольованих досліджень (916 MDD), добавки омега-3, що містять ейкозапентаєнову кислоту ?60% (діапазон доз від 200 до 2,200 мг/день, що перевищує дозу докозагексаенової кислоти), значно зменшували симптоми депресії як додаткова терапія до СІЗС (P <0.001) [246]. Однак подальший метааналіз дійшов висновку, що немає значної користі омега-3 жирних кислот при депресії і що передбачувана ефективність є лише результатом упередженості публікації [247]. Метааналіз 2012 року 5 рандомізованих контрольованих досліджень, що включали 291 учасника BPD, показав, що депресивні, але не маніакальні, симптоми значно покращилися серед тих, хто рандомізовано отримував омега-3 жирні кислоти, порівняно з тими, хто приймав плацебо (Hedges g 0.34, P = 0.025). [257]. У рандомізованому контрольованому дослідженні пацієнтів із шизофренією, які спостерігалися протягом 12 місяців, як позитивні, так і негативні симптоми були значно знижені серед 66 учасників, рандомізованих на довголанцюгові омега-3 (1.2 г/день протягом 12 тижнів; P = 0.02 і 0.01, відповідно) [258]; the�автори дійшли висновку, що збільшення кількості омега-3 під час раннього перебігу шизофренії також може запобігти рецидивам і прогресуванню захворювання [258].

Метааналіз 2012 року семи рандомізованих контрольованих досліджень, що оцінювали збільшення кількості омега-3 у 168 хворих на шизофренію, не виявив користі від лікування [259]. Автори цього метааналізу спеціально зазначили, що не можна зробити висновки щодо кінцевих точок запобігання рецидиву або прогресування захворювання [259]. Експериментальні дані свідчать про те, що ейкозапентаєнова кислота та докозагексаєнова кислота опосередковують свої протизапальні ефекти, сприяючи синтезу резольвінів і протетинів, які можуть пригнічувати інфільтрацію лейкоцитів і зменшувати продукцію цитокінів [248].

Нейростероїди, включаючи прегненолон та його метаболіт алопрегнанолон, можуть мати сприятливу роль у деяких психіатричних розладах [248,260]. У кількох дослідженнях при БДР було виявлено зниження рівнів алопрегнанолону в плазмі/КСФ, що корелює з тяжкістю симптомів, які нормалізувалися після успішного лікування деякими антидепресантами (наприклад, СІЗЗС) та електросудомної терапії [261]. При шизофренії рівень прегненолону в мозку може бути змінений [248], а рівень алопрегнанолону в сироватці крові може підвищитися після прийому деяких антипсихотичних препаратів (наприклад, клозапіну та оланзапіну) [260]. У трьох рандомізованих контрольованих дослідженнях (100 шизофренії (об’єднані); тривалість лікування приблизно дев’ять тижнів) позитивні, негативні та когнітивні симптоми, а також екстрапірамідні побічні ефекти антипсихотичних засобів значно покращилися в одному або кількох дослідженнях серед тих, хто був рандомізований. прегненолон порівняно з тими, хто приймав плацебо [248]. В одному дослідженні покращення було підтримано при тривалому лікуванні прегненолоном [248]. Прегненолон може регулювати пізнання та поведінку шляхом потенціювання функції рецепторів NMDA та GABAA [248]. Крім того, алопрегнанолон може надавати нейропротекторну та протизапальну дію [248]. Щоб підтвердити сприятливу роль нейроактивних стероїдів у психічних розладах у людей на ранніх стадіях, необхідні додаткові дослідження RCT.

Ми очікуємо результатів кількох поточних клінічних випробувань з вивчення терапевтичних ефектів інших протизапальних засобів, включаючи саліцилат, інгібітор NF-?B (NCT01182727); ацетилсаліцилова кислота (NCT01320982); правастатин (NCT1082588); і декстрометорфан, неконкурентний антагоніст NMDAR, який може обмежити спричинене запаленням дофамінергічне ураження нейронів (NCT01189006).

Майбутні стратегії лікування

Хоча сучасні імунні методи лікування (наприклад, IVIG, плазмаферез, кортикостероїди та імуносупресивні засоби) часто ефективні для лікування аутоімунних енцефалітів, при яких запалення є гострим, інтенсивним і переважно адаптивного походження, їх ефективність при класичних психічних розладах, при яких є хронічнізначно м’якше, і переважно вродженого походження, обмежений [2]. Розробка нових терапевтичних засобів має бути спрямована на зворотне втрату гліальної клітини [46,138], зниження регуляції шкідливого MAP, оптимізуючи ендогенні нейропротекторні T regs і корисні MAP, а не безладне придушення запалення, як це відбувається з діючими імуносупресивними агентами. Крім того, необхідна розробка потужних допоміжних антиоксидантів, які б звернули окисне пошкодження при психічних розладах.

Висновки

Аутоімунітет може викликати безліч нервово-психічних розладів, які спочатку можуть проявлятися ізольованими психіатричними симптомами. Вроджене запалення/аутоімунітет може мати значення для патогенезу психіатричних симптомів у підгрупи пацієнтів із класичними психічними розладами. Вроджене запалення може бути механічно пов’язане з традиційними моноамінергічними та глутаматергічними аномаліями та підвищеним окислювальним ушкодженням, про які повідомляють при психіатричних захворюваннях.

Соул Найджар1,5*, Деніел М. Перлман2,5, Кеннет Альпер4, Аманда Найджар3 та Оррін Девінскі1,4,5

Скорочення

3-OH-KYN: 3-гідрокси-кінуренін; ?7nAchR: альфа-7 нікотинові ацетилхолінові рецептори; AMPAR: рецептори аміно-3-гідрокси-5-метил-4-XNUMX-ізоксазолпропіонової кислоти; APC: антигенпрезентуюча клітина; ГЕБ: гематоенцефалічний бар’єр;
BH4: тетрагідробіоптерин; BPD: біполярний розлад; CI: довірчий інтервал;
ЦНС: центральна нервова система; ЦОГ-2: циклооксегеназа-2; СМР: спинномозкова рідина; DSM-IV: Діагностичне та статистичний посібник із психічних розладів 4-е видання; EAAT: транспортери збудливих амінокислот; eNOS: ендотеліальна синтаза оксиду азоту; GABAB: гамма-аміномасляна кислота-бета; GAD: декарбоксилаза глутамінової кислоти; GFAP: гліальний фібрилярний кислий білок; GLX: композит глутамату, глутаміну, гамма-аміномасляної кислоти, що виявляється 1H MRS;
IDO: Індолеамін 2,3-діоксигеназа; Ig: Імуноглобулін; ІЛ: Інтерлейкін; IL-1RA: антагоніст рецепторів інтерлейкіну 1; ІФН-?: інтерферон гамма;
KAT: кінуренінамінотрансфераза; КМО: кінуренін 3-монооксигеназа; KYN: кінуренін; KYNA: кінуренова кислота; LE: Лімбічний енцефаліт;
LPS: ліпополісахарид; КАРТА: активація та проліферація мікроглії;
MDD: великий депресивний розлад; mGluR: метаботропний глутаматний рецептор; MHC: II Основний комплекс гістосумісності, клас 1; МРТ: магнітно-резонансна томографія; MRS: Магнітно-резонансна спектроскопія; NF-?B: ядерний фактор каппа B; NMDAR: N-метил-D-аспартатний рецептор; NRXNUMX: гліциновий сайт;
ОКР: обсесивно-компульсивний розлад; АБО: відношення шансів; PANDAS: дитячі нейропсихічні аутоімунні розлади, пов’язані зі стрептококовими інфекціями; PBMC: мононуклеарні клітини периферичної крові; ПЕТ: позитронно-емісійна томографія; PFC: префронтальна кора; PGE-2: простагландин E2; PPAR-
?: ядерний рецептор гамма, активований проліфератором пероксисом; QA: хінолінова кислота; RNS: активні форми азоту; АФК: активні форми кисню;
sIL: розчинний інтерлейкін; СКВ: системний червоний вовчак; SRI: інгібітор зворотного захоплення серотоніну; TNF-?: фактор некрозу пухлин альфа; T-regs: CD4+CD25 +FOXP3+ T-регуляторні клітини; TDO: Триптофан-2,3-діоксигеназа; Th: Т-хелпер; VGKC: вольтажний калієвий канал; XAG-: транспортер глутамат аспартату; Xc-: натрій-незалежний астрогліальний глутамат/цистин
система антипортер

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що вони не мають конкуруючих інтересів.

Авторські внески
SN і DMP провели великий огляд літератури, інтерпретували дані, підготували рукопис, малюнки та таблиці. К. А. підготував розділ, що стосується окислювальних механізмів, і зробив внесок у редагування рукопису. AN і OD критично переглянули та покращили дизайн та якість рукопису. Усі автори прочитали та затвердили остаточний рукопис.

Подяки

Ми висловлюємо вдячність Dr. Джозеп Далмау, доктор медичних наук, доктор медичних наук, Трейсі Батлер, доктор медичних наук, і Девід Зазаг, доктор медичних наук, доктор філософії, за надання їхнього досвіду в області аутоімунних енцефалітів, візуалізації нейрозапалення та нейропатології відповідно.

Подробиці про автора

1 Кафедра неврології, Школа медицини Нью-Йоркського університету, 550 First Avenue, Нью-Йорк, NY 10016, США. 2 Медична школа Гейзеля в Дартмуті, Дартмутський інститут політики охорони здоров'я та клінічної практики, 30 Lafayette Street, HB 7252, Ліван, NH 03766, США. 3 Відділення патології, Відділення нейропатології, Школа медицини Нью-Йоркського університету, 550 First Avenue, Нью-Йорк, NY 10016, США. 4 Кафедра психіатрії, Школа медицини Нью-Йоркського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. 5 Комплексний центр епілепсії Нью-Йоркського університету, 550 First Avenue, Нью-Йорк, NY 10016, США.