Nrf2 Пояснення: шлях Keap1-Nrf2

Окислювальний стрес описується як пошкодження клітин, спричинене вільними радикалами або нестабільними молекулами, що в кінцевому підсумку може вплинути на здорову функцію. Людський організм створює вільні радикали для нейтралізації бактерій і вірусів, однак зовнішні фактори, такі як кисень, забруднення та радіація, часто також можуть виробляти вільні радикали. Окислювальний стрес пов'язаний з численними проблемами зі здоров'ям.

Окислювальний стрес та інші стресори включають внутрішні захисні механізми, які можуть допомогти регулювати антиоксидантну реакцію людського організму. Nrf2 – це білок, який відчуває рівень окисного стресу і дає можливість клітинам захищатися від внутрішніх і зовнішніх факторів. Також було продемонстровано, що Nrf2 допомагає регулювати гени, які беруть участь у виробництві антиоксидантних ферментів і генів стресової реакції. Мета статті нижче – пояснити ефект Nrf2 при раку.

абстрактний

Шлях Keap1-Nrf2 є основним регулятором цитопротекторних реакцій на окислювальний та електрофільний стрес. Хоча клітинні сигнальні шляхи, що ініціюються транскрипційним фактором Nrf2, запобігають ініціації та прогресуванню раку в нормальних і передракових тканинах, у повністю злоякісних клітинах активність Nrf2 забезпечує перевагу росту за рахунок збільшення хіміорезистентності раку та посилення росту пухлинних клітин. У цьому графічному огляді ми надаємо огляд шляху Keap1-Nrf2 та його порушення в ракових клітинах. Ми також коротко підсумовуємо наслідки конститутивної активації Nrf2 в ракових клітинах і як це можна використати в генній терапії раку.

Ключові слова: Nrf2, Keap1, Рак, Елемент антиоксидантної реакції, Генна терапія

Вступ

Шлях Keap1-Nrf2 є основним регулятором цитопротекторних реакцій на ендогенні та екзогенні стреси, спричинені активними формами кисню (АФК) та електрофілами [1]. Ключовими сигнальними білками в цьому шляху є транскрипційний фактор Nrf2 (фактор 2, пов'язаний з ядерним фактором еритроїду 2), який зв'язується разом з невеликими білками Maf з елементом антиоксидантної відповіді (ARE) в регуляторних областях цільових генів, і Keap1 (Kelch ECH асоціюючий білок 1), білок-репресор, який зв’язується з Nrf2 і сприяє його деградації шляхом протеасомного шляху убіквітину (рис. 1). Keap1 — це дуже багатий на цистеїн білок, Keap1 миші має загалом 25, а людський — 27 залишків цистеїну, більшість з яких може бути модифікована in vitro різними окислювачами та електрофілами [2]. Було показано, що три з цих залишків, C151, C273 і C288, відіграють функціональну роль, змінюючи конформацію Keap1, що призводить до ядерної транслокації Nrf2 і подальшої експресії цільового гена [3] (рис. 1). Точний механізм, завдяки якому модифікації цистеїну в Keap1 призводять до активації Nrf2, невідомий, але двома переважаючими, але не взаємовиключними моделями, є (1) модель «шарнір та засувка», в якій модифікації Keap1 в тіолових залишках, що знаходяться в IVR Keap1. порушують взаємодію з Nrf2, викликаючи зміщення залишків лізину всередині Nrf2, який більше не може бути поліубіквітинілований, і (2) модель, в якій модифікація тіолу викликає дисоціацію Cul3 від Keap1 [3]. В обох моделях модифікований індуктором і зв’язаний з Nrf2 Keap1 інактивується, і, отже, новосинтезовані білки Nrf2 обходять Keap1 і транслокуються в ядро, зв’язуються з ARE і стимулюють експресію цільових генів Nrf2, таких як NAD(P)H. хіноноксидоредуктаза 1 (NQO1), гемоксигеназа 1 (HMOX1), глутамат-цистеїн лігаза (GCL) і глутатіон S трансферази (GSTs) (рис. 2). На додаток до модифікацій тіолів Keap1, що призводять до індукції цільового гена Nrf2, білки, такі як p21 і p62, можуть зв’язуватися з Nrf2 або Keap1, тим самим порушуючи взаємодію між Nrf2 і Keap1 [1], [3] (рис. 3).

Механізми активації та порушення регуляції Nrf2 при раку

Хоча цитозахист, що забезпечується активацією Nrf2, важливий для хіміопрофілактики раку в нормальних і передракових тканинах, у повністю злоякісних клітинах активність Nrf2 забезпечує перевагу росту за рахунок збільшення хіміорезистентності раку та посилення росту пухлинних клітин [4]. Було описано кілька механізмів, за допомогою яких сигнальний шлях Nrf2 конститутивно активується при різних видах раку: (1) соматичні мутації в Keap1 або Keap1 зв’язуючому домені Nrf2, що порушують їх взаємодію; (2) епігенетичне приглушення експресії Keap1, що призводить до дефектної репресії Nrf2; (3) накопичення білків-деструкторів, таких як p62, що призводить до дисоціації комплексу Keap1-Nrf2; (4) індукція транскрипції Nrf2 онкогенними K-Ras, B-Raf і c-Myc; і (5) посттрансляційна модифікація цистеїнів Keap1 шляхом сукцинилування, що відбувається при сімейній папілярній карциномі нирки через втрату активності ферменту фумарат гідратази [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (рис. 3). Конститутивно багатий білок Nrf2 викликає посилення експресії генів, які беруть участь у метаболізмі ліків, тим самим підвищуючи стійкість до хіміотерапевтичних препаратів та променевої терапії. Крім того, високий рівень білка Nrf2 пов’язаний з поганим прогнозом при раку [4]. Надактивний Nrf2 також впливає на проліферацію клітин, спрямовуючи глюкозу та глутамін на анаболічні шляхи, посилюючи синтез пуринів і впливаючи на пентозофосфатний шлях, щоб сприяти проліферації клітин [11] (рис. 4).

Враховуючи, що висока активність Nrf2 зазвичай спостерігається в ракових клітинах з несприятливими результатами, існує потреба в терапії для інгібування Nrf2. На жаль, через структурну схожість з деякими іншими членами сімейства bZip, розробка специфічних інгібіторів Nrf2 є складним завданням, і на сьогоднішній день опубліковано лише кілька досліджень інгібування Nrf2. Відбираючи натуральні продукти, Ren et al. [12] визначили протипухлинну сполуку брусатол як інгібітор Nrf2, що підвищує хіміотерапевтичну ефективність цисплатину. Крім того, інгібітори PI3K [11], [13] та siRNA Nrf2 [14] були використані для інгібування Nrf2 в ракових клітинах. Нещодавно ми використали альтернативний підхід, відомий як генна терапія раку, щоб націлити ракові клітини з високим рівнем Nrf2. Лентивірусні вектори, керовані Nrf2 [15], що містять тимідинкіназу (TK), переносяться в ракові клітини з високою активністю ARE, і клітини обробляються пролікарським препаратом ганцикловіром (GCV). GCV метаболізується до GCV-монофосфату, який далі фосфорилюється клітинними кіназами в токсичну трифосфатну форму [16] (рис. 5). Це призводить до ефективного знищення не тільки пухлинних клітин, що містять ТЗ, але й сусідніх клітин завдяки ефекту стороннього спостерігача [17]. Регульована ARE генна терапія TK/GCV може бути додатково покращена шляхом поєднання хіміотерапевтичного агента раку доксорубіцину з лікуванням [16], що підтверджує думку про те, що цей підхід може бути корисним у поєднанні з традиційною терапією.

Nrf2 є головним регулятором, який запускає виробництво потужних антиоксидантів в організмі людини, які допомагають усунути окислювальний стрес. Різні антиоксидантні ферменти, такі як супероксиддисмутаза або СОД, глутатіон і каталаза, також активуються через шлях Nrf2. Крім того, деякі фітохімічні речовини, такі як куркума, ашваганда, бакопа, зелений чай і розторопша, активують Nrf2. Дослідження показали, що Активація Nrf2 може природним чином посилити захист клітин і відновити баланс людського тіла.

Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Сульфорафан та його вплив на рак, смертність, старіння, мозок і поведінку, хвороби серця тощо

Ізотіоціанати є одними з найважливіших рослинних сполук, які ви можете отримати у своєму раціоні. У цьому відео я роблю для них найповнішу справу, яку коли-небудь робили. Короткий період уваги? Перейдіть до улюбленої теми, натиснувши один із моментів часу нижче. Повна хронологія нижче.

Ключові розділи:

• 00:01:14 – Рак і смертність
• 00:19:04 – Старіння
• 00:26:30 – Мозок і поведінка
• 00:38:06 – Підсумок
• 00:40:27 – Доза

Повний графік:

• 00:00:34 – Представлення сульфорафану, головна тема відео.
• 00:01:14 – Споживання овочів хрестоцвітних і зниження смертності від усіх причин.
• 00:02:12 – Ризик раку передміхурової залози.
• 00:02:23 – Ризик раку сечового міхура.
• 00:02:34 – Ризик раку легенів у курців.
• 00:02:48 – Ризик раку молочної залози.
• 00:03:13 – Гіпотетична: що робити, якщо у вас уже рак? (інтервенційний)
• 00:03:35 – Імовірний механізм, який керує асоціативними даними раку та смертності.
• 00:04:38 – Сульфорафан і рак.
• 00:05:32 – Докази на тваринах, що показують сильний вплив екстракту паростків брокколі на розвиток пухлин сечового міхура у щурів.
• 00:06:06 – Вплив прямого прийому сульфорафану у пацієнтів з раком передміхурової залози.
• 00:07:09 – Біоакумуляція метаболітів ізотіоціаната у фактичній тканині молочної залози.
• 00:08:32 – Пригнічення стовбурових клітин раку молочної залози.
• 00:08:53 – Урок історії: ще в Стародавньому Римі стверджували, що капустяні гриби мають оздоровчі властивості.
• 00:09:16 – Здатність сульфорафану посилювати виведення канцерогену (бензолу, акролеїну).
• 00:09:51 – NRF2 як генетичний перемикач через елементи антиоксидантної реакції.
• 00:10:10 – Як активація NRF2 посилює виведення канцерогену через глутатіон-S-кон'югати.
• 00:10:34 – Брюссельська капуста підвищує глутатіон-S-трансферазу і зменшує пошкодження ДНК.
• 00:11:20 – Напій з проростків брокколі збільшує виведення бензолу на 61%.
• 00:13:31 – Гомогенат паростків брокколі підвищує антиоксидантні ферменти у верхніх дихальних шляхах.
• 00:15:45 – Споживання хрестоцвітних овочів і смертність від серцево-судинних захворювань.
• 00:16:55 – порошок паростків брокколі покращує рівень ліпідів у крові та загальний ризик серцевих захворювань у діабетиків 2 типу.
• 00:19:04 – Початок секції старіння.
• 00:19:21 – Дієта, збагачена сульфорафаном, збільшує тривалість життя жуків від 15 до 30% (за певних умов).
• 00:20:34 – Важливість слабкого запалення для довголіття.
• 00:22:05 – Овочі хрестоцвітних і порошок паростків брокколі, здається, зменшують широкий спектр запальних маркерів у людей.
• 00:23:40 – Підсумок у середині відео: розділи про рак, старіння
• 00:24:14 – Дослідження на мишах показують, що сульфорафан може покращити адаптивну імунну функцію в літньому віці.
• 00:25:18 – Сульфорафан покращив ріст волосся у мишачої моделі облисіння. Зображення на 00:26:10.
• 00:26:30 – Початок розділу «Мозок і поведінка».
• 00:27:18 – Вплив екстракту паростків брокколі на аутизм.
• 00:27:48 – Вплив глюкорафаніну на шизофренію.
• 00:28:17 – Початок обговорення депресії (правдоподібний механізм та дослідження).
• 00:31:21 – Дослідження на мишах з використанням 10 різних моделей депресії, викликаної стресом, показало, що сульфорафан так само ефективний, як і флуоксетин (прозак).
• 00:32:00 – Дослідження показує, що пряме вживання глюкорафаніну мишами так само ефективне для запобігання депресії через модель стресу соціальної поразки.
• 00:33:01 – Початок відділу нейродегенерації.
• 00:33:30 – Сульфорафан і хвороба Альцгеймера.
• 00:33:44 – Сульфорафан і хвороба Паркінсона.
• 00:33:51 – Сульфорафан і хвороба Хантінгтона.
• 00:34:13 – Сульфорафан збільшує кількість білків теплового шоку.
• 00:34:43 – Початок секції черепно-мозкової травми.
• 00:35:01 – Сульфорафан, введений відразу після ЧМТ, покращує пам’ять (дослідження на мишах).
• 00:35:55 ​​– Сульфорафан і нейрональна пластичність.
• 00:36:32 – Сульфорафан покращує навчання на моделі діабету ІІ типу у мишей.
• 00:37:19 – Сульфорафанова і м’язова дистрофія Дюшенна.
• 00:37:44 – Інгібування міостатину в клітинах-супутниках м’язів (in vitro).
• 00:38:06 – Пізнє відео: смертність і рак, пошкодження ДНК, окислювальний стрес і запалення, виділення бензолу, серцево-судинні захворювання, діабет ІІ типу, вплив на мозок (депресія, аутизм, шизофренія, нейродегенерація), шлях NRF2.
• 00:40:27 – Думки щодо визначення дози паростків брокколі або сульфорафану.
• 00:41:01 – Анекдоти про проростання в домашніх умовах.
• 00:43:14 – Про температуру приготування та активність сульфорафану.
• 00:43:45 – Перетворення сульфорафану з глюкорафаніну кишковими бактеріями.
• 00:44:24 – Добавки працюють краще в поєднанні з активною мирозиназою з овочів.
• 00:44:56 – Техніка приготування та овочі хрестоцвітних.
• 00:46:06 – Ізотіоціанати як зоб.

Подяки

Ця робота була підтримана Академією Фінляндії, Фондом Сігріда Юселіуса та фінськими онкологічними організаціями.

Як висновок, ядерний фактор (2), подібний до еритроїду, також відомий як NFE2L2 або Nrf2, є білком, який збільшує вироблення антиоксидантів, які захищають організм людини від окисного стресу. Як описано вище, стимуляція шляху Nrf2 досліджується для лікування захворювань, спричинених окислювальним стресом, включаючи рак. Обсяг нашої інформації обмежено хіропрактикою та проблемами здоров’я хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

Посилання на: �Sciencedirect.com

Додаткова тема для обговорення: полегшення болю в коліні без операції

Біль у коліні є добре відомим симптомом, який може виникнути через різноманітні травми та/або стани коліна, у тому числі �спортивні травми. Коліно є одним із найскладніших суглобів в організмі людини, оскільки складається з перетину чотирьох кісток, чотирьох зв’язок, різних сухожиль, двох менісків і хрящів. За даними Американської академії сімейних лікарів, найпоширенішими причинами болю в коліні є підвивих колінної чашечки, тендиніт надколінка або коліно стрибуна та хвороба Осгуда-Шлаттера. Хоча біль у колінах найчастіше виникає у людей старше 60 років, біль у колінах також може виникати у дітей та підлітків. Біль у коліні можна лікувати вдома за методами RICE, однак серйозні травми коліна можуть вимагати негайної медичної допомоги, включаючи хіропрактику.

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***