ClickCease
+ 1-915-850-0900 spinedoctors@gmail.com
вибір сторінки

Anti Aging

Команда хіропрактики та функціональної медицини проти старіння. Наше тіло знаходиться в постійній і нескінченній боротьбі за виживання. Клітини народжуються, клітини руйнуються. За підрахунками вчених, кожна клітина повинна витримати понад 10,000 XNUMX індивідуальних нападів активних форм кисню (АФК) або вільних радикалів. Безвідмовно тіло має неймовірну систему самовідновлення, яка витримує атаку і відновлює те, що було пошкоджено або знищено. У цьому краса нашого дизайну.

Зрозуміти біологію старіння та втілити наукове уявлення в заходи, які покращують здоров’я в пізньому віці за допомогою лікування. Корисно мати чітке, консенсусне уявлення про те, що саме є лікуванням проти старіння.

Ще до часів, коли Понсе де Леон шукав довголіття, людину завжди манив шанс вічної молодості. Хіропрактика з її рухом для здоров’я є потужним методом стабілізації та посилення цієї здатності до самолікування. Доктор Алекс Хіменес обговорює концепції, пов'язані з пандорою проти старіння.

.


Багатовимірні ролі кетонових тіл

Багатовимірні ролі кетонових тіл

Кетонові тіла виробляються печінкою і використовуються як джерело енергії, коли глюкоза недоступна в організмі людини. Двома основними кетоновими тілами є ацетоацетат (AcAc) і 3-бета-гідроксибутират (3HB), тоді як ацетон є третім і найменш поширеним кетоновим тілом. Кетони завжди присутні в крові, і їх рівень підвищується під час голодування і тривалих фізичних навантажень.�Кетогенез це біохімічний процес, за допомогою якого організми виробляють кетонові тіла шляхом розщеплення жирних кислот і кетогенних амінокислот.

Кетонові тіла в основному утворюються в мітохондрії клітин печінки. Кетогенез відбувається, коли в крові низький рівень глюкози, особливо після того, як інші клітинні запаси вуглеводів, наприклад глікоген, були вичерпані. Цей механізм також може виникнути при недостатній кількості інсуліну. Виробництво кетонових тіл в кінцевому підсумку ініціюється, щоб зробити доступною енергію, яка зберігається в організмі людини у вигляді жирних кислот. Кетогенез відбувається в мітохондріях, де він регулюється незалежно.

абстрактний

Метаболізм кетонових тіл є центральним вузлом фізіологічного гомеостазу. У цьому огляді ми обговорюємо, як кетони виконують дискретні метаболічні функції, які оптимізують роботу органів і організмів у різних залишках поживних речовин і захищають від запалення та травм у багатьох системах органів. Традиційно розглядаються як метаболічні субстрати, які беруть участь лише при обмеженні вуглеводів, нещодавні спостереження підкреслюють важливість кетонових тіл як життєво важливих метаболічних і сигнальних медіаторів, коли вуглеводи є у великій кількості. Доповнюючи репертуар відомих терапевтичних можливостей для захворювань нервової системи, виникла перспективна роль кетонових тіл при раку, а також інтригуючі захисні ролі в серці та печінці, відкриваючи терапевтичні можливості при ожирінні та серцево-судинних захворюваннях. Для узгодження класичної догми з сучасними спостереженнями обговорюються суперечності в метаболізмі кетонів і передачі сигналів.

Вступ

Кетонові тіла є життєво важливим альтернативним джерелом метаболічного палива для всіх сфер життя, еукарії, бактерій та архей (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Метаболізм кетонових тіл у людей був використаний для підживлення мозку під час епізодичних періодів нестачі поживних речовин. Кетонові тіла переплетені з ключовими метаболічними шляхами ссавців, такими як ?-окислення (FAO), цикл трикарбонових кислот (TCA), глюконеогенез, de novo ліпогенез (DNL) і біосинтез стеролів. У ссавців кетонові тіла виробляються переважно в печінці з ацетил-КоА, що походить від ФАО, і вони транспортуються до позапечінкових тканин для кінцевого окислення. Ця фізіологія забезпечує альтернативне паливо, яке доповнюється відносно короткими періодами голодування, що збільшує доступність жирних кислот і зменшує доступність вуглеводів (Cahill GF Jr, 2006; McGarry and Foster, 1980; Robinson and Williamson, 1980). Окислення кетонових тіл стає важливим фактором загального енергетичного метаболізму ссавців у позапечінкових тканинах у безлічі фізіологічних станів, включаючи голодування, голодування, період новонародженості, після тренування, вагітність та дотримання дієти з низьким вмістом вуглеводів. У здорових дорослих людей загальні концентрації кетонових тіл у циркуляції зазвичай мають циркадні коливання між приблизно 100-250 мМ, підвищуються до ~1 мМ після тривалих фізичних навантажень або 24-годинного голодування і можуть накопичуватися до 20 мМ при таких патологічних станах, як діабетичний кетоацидоз ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag та ін., 1980; Robinson and Williamson, 1980; Wildenhoff та ін., 1974). Печінка людини виробляє до 300 г кетонових тіл на добу (Balasse and Fery, 1989), які вносять від 5 до 20% загальних витрат енергії при нагодуванні, голодуванні та голодуванні (Balasse et al., 1978; Cox et al. ін., 2016).

Недавні дослідження висвітлюють важливу роль кетонових тіл у метаболізмі клітин ссавців, гомеостазі та передачі сигналів у широкому діапазоні фізіологічних та патологічних станів. Окрім того, що вони служать енергетичним паливом для позапечінкових тканин, таких як мозок, серце або скелетні м’язи, кетонові тіла відіграють ключову роль як сигнальні медіатори, рушії посттрансляційної модифікації білка (PTM) і модулятори запалення та окислювального стресу. У цьому огляді ми надаємо як класичні, так і сучасні погляди на плейотропну роль кетонових тіл та їх метаболізм.

Огляд метаболізму кетонового тіла

Швидкість кетогенезу печінки регулюється організованою серією фізіологічних і біохімічних перетворень жиру. Основні регулятори включають ліполіз жирних кислот з триацилгліцеринів, транспортування до плазматичної мембрани гепатоцитів і через неї, транспортування в мітохондрії за допомогою карнітинпальмітоілтрансферази 1 (CPT1), спіраль β-окислення, активність циклу TCA та проміжні концентрації, потенціал окисно-відновного регулювання та гормональний регуляторний потенціал. з цих процесів, переважно глюкагон та інсулін [огляд в (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry and Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Класично кетогенез розглядають як шлях поширення, при якому ацетил-КоА, отриманий від α-окислення, перевищує активність цитратсинтази та/або доступність оксалоацетату для конденсації з утворенням цитрату. Тривуглецеві проміжні продукти виявляють антикетогенну активність, імовірно, через їхню здатність розширювати пул оксалоацетату для споживання ацетил-КоА, але сама концентрація ацетил-КоА в печінці не визначає швидкість кетогенезу (Foster, 1967; Rawat and Menahan, 1975; Williamson та ін., 1969). Регулювання кетогенезу гормональними, транскрипційними та посттрансляційними подіями разом підтверджує думку про те, що молекулярні механізми, які точно регулюють швидкість кетогенезу, залишаються неповністю зрозумілими (див. Регулювання HMGCS2 і SCOT/OXCT1).

Кетогенез відбувається переважно в мітохондріальному матриксі печінки зі швидкістю, пропорційною до загального окислення жиру. Після транспортування ацильних ланцюгів через мітохондріальні мембрани та ?-окислення мітохондріальна ізоформа 3-гідроксиметилглутарил-КоА-синтази (HMGCS2) каталізує долю, в результаті чого відбувається конденсація ацетоацетил-КоА (AcAc-CoA) і утворення HMG-Ac-CoA. (рис. 1А). HMG-CoA ліаза (HMGCL) розщеплює HMG-CoA з вивільненням ацетил-КоА та ацетоацетату (AcAc), а останній відновлюється до d-?-гідроксибутирату (d-?OHB) за допомогою фосфатидилхолін-залежної мітохондріальної d-?OHB дегідрогенази. BDH1) у близькорівноважній реакції, пов’язаної з NAD+/NADH (Bock and Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Константа рівноваги BDH1 сприяє виробленню d-?OHB, але співвідношення кетонових тіл AcAc/d-?OHB прямо пропорційне відношенню мітохондріальних NAD+/NADH, і, таким чином, активність оксидоредуктази BDH1 модулює окислювально-відновний потенціал мітохондрій (Krebs et al., 1969; Вільямсон та ін., 1967). AcAc також може спонтанно декарбоксилюватися до ацетону (Pedersen, 1929), джерела солодкого запаху у людей, які страждають на кетоацидоз (тобто загальна кількість кетонових тіл сироватки > ~7 мМ; AcAc pKa 3.6, ?OHB pKa 4.7). Механізми, за допомогою яких кетонові тіла транспортуються через внутрішню мембрану мітохондрій, невідомі, але AcAc/d-?OHB вивільняються з клітин за допомогою монокарбоксилатних транспортерів (у ссавців MCT 1 і 2, також відомі як переносники розчиненої речовини 16A, члени сімейства 1 і 7) і транспортується в кровообігу до позапечінкових тканин для термінального окислення (Cotter et al., 2011; Halestrap and Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Концентрації циркулюючих кетонових тіл вищі, ніж у позапечінкових тканинах (Harrison and Long, 1940), що вказує на те, що кетонові тіла транспортуються вниз за градієнтом концентрації. Мутації втрати функції в MCT1 пов’язані зі спонтанними нападами кетоацидозу, що свідчить про вирішальну роль в імпорті кетонових тіл.

� За винятком можливого переведення кетонових тіл у неокислювальні долі (див. Неокислювальні метаболічні долі кетонових тіл), гепатоцити не мають здатності метаболізувати кетонові тіла, які вони виробляють. Кетонові тіла, синтезовані печінкою de novo, (i) катаболізуються в мітохондріях позапечінкових тканин до ацетил-КоА, який доступний для циклу TCA для кінцевого окислення (рис. 1A), (ii) направляється на шляхи ліпогенезу або синтезу стеролів ( Рис. 1B), або (iii) виводиться із сечею. Як альтернативне енергетичне паливо, кетонові тіла жадібно окислюються в серці, скелетних м’язах і мозку (Balasse and Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). Позапечінковий мітохондріальний BDH1 каталізує першу реакцію окислення ?OHB, перетворюючи його в зворотний AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Цитоплазматична d-?OHB-дегідрогеназа (BDH2) з ідентичністю послідовності лише на 20% з BDH1 має високу Km для кетонових тіл, а також відіграє роль у гомеостазі заліза (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . У позапечінковому мітохондріальному матриксі AcAc активується до AcAc-CoA шляхом обміну CoA-частиною з сукциніл-CoA в реакції, що каталізується унікальною CoA трансферазою ссавців, сукциніл-CoA:3-oxoacid-CoA трансферазою (SCOT, CoA transferase; кодується OXCT1) через реакцію, близьку до рівноваги. Вільна енергія, що виділяється при гідролізі AcAc-CoA, більша, ніж сукциніл-CoA, що сприяє утворенню AcAc. Таким чином, окислювальний потік кетонових тіл відбувається внаслідок дії маси: рясний запас AcAc і швидке споживання ацетил-КоА через цитратсинтазу сприяє утворенню AcAc-CoA (+ сукцинат) SCOT. Примітно, що на відміну від глюкози (гексокінази) і жирних кислот (ацил-КоА-синтетаз), активація кетонових тіл (СКОТ) у форму, що окислюється, не вимагає вкладення АТФ. Зворотна реакція тіолази AcAc-CoA [що каталізується будь-якою з чотирьох мітохондріальних тіолаз, що кодуються ACAA2 (кодує фермент, відомий як T1 або CT), ACAT1 (кодує T2), HADHA або HADHB], дає дві молекули ацетил-CoA які входять у цикл TCA (Hersh і Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Під час кетотичних станів (тобто загальні кетони сироватки > 500 мкМ) кетонові тіла стають значним внеском у витрати енергії і швидко використовуються в тканинах, поки не відбувається поглинання або насичення окислення (Balasse et al., 1978; Balasse and Fery, 1989 Едмонд та ін., 1987). Дуже невелику частку кетонових тіл, отриманих з печінки, можна легко виміряти в сечі, а швидкість утилізації та реабсорбції нирками пропорційна концентрації в крові (Goldstein, 1987; Robinson and Williamson, 1980). Під час високо кетотичних станів (> 1 мМ у плазмі) кетонурія служить напівкількісним звітом про кетоз, хоча більшість клінічних аналізів кетонових тіл у сечі виявляє AcAc, але не ?OHB (Klocker et al., 2013).

Кетогенні субстрати та їх вплив на метаболізм гепатоцитів

Кетогенні субстрати включають жирні кислоти та амінокислоти (рис. 1В). Катаболізм амінокислот, особливо лейцину, утворює близько 4% кетонових тіл у стані після абсорбції (Thomas et al., 1982). Таким чином, пул субстратів ацетил-КоА для утворення кетонових тіл в основному походить з жирних кислот, оскільки під час станів зниженого постачання вуглеводів піруват потрапляє в печінковий цикл TCA переважно через анаплероз, тобто АТФ-залежне карбоксилування до оксалоацетату (OAA) або до малату. (MAL), а не окисне декарбоксилювання до ацетил-КоА (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). У печінці глюкоза та піруват мізерно сприяють кетогенезу, навіть коли декарбоксилювання пірувату до ацетил-КоА є максимальним (Jeoung et al., 2012).

Ацетил-КоА відіграє кілька ролей, невід'ємних від проміжного метаболізму в печінці, крім генерації АТФ через кінцеве окислення (також див. Інтеграція метаболізму кетонових тіл, посттрансляційної модифікації та фізіології клітин). Ацетил-КоА алостерично активує (i) піруваткарбоксилазу (PC), тим самим активуючи механізм метаболічного контролю, який посилює анаплеротичний надходження метаболітів у цикл TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) і (ii) дегідрогеназу. кіназа, яка фосфорилює та інгібує піруватдегідрогеназу (PDH) (Cooper et al., 1975), тим самим ще більше посилюючи потік пірувату в цикл TCA через анаплероз. Крім того, цитоплазматичний ацетил-КоА, пул якого збільшується механізмами, які перетворюють мітохондріальний ацетил-КоА в транспортні метаболіти, інгібує окислення жирних кислот: ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC) каталізує перетворення ацетил-КоА в малоніл-КоА, ліпогенний субстрат. та алостеричний інгібітор мітохондріального CPT1 [огляд у (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Таким чином, мітохондріальний пул ацетил-КоА як регулює, так і регулюється переливним шляхом кетогенезу, який керує ключовими аспектами печінкового проміжного метаболізму.

Неокислювальні метаболічні долі кетонових тіл

Переважна доля кетонів, отриманих з печінки, - це SCOT-залежне позапечінкове окислення. Однак AcAc може експортуватися з мітохондрій і використовуватися в анаболічних шляхах шляхом перетворення в AcAc-CoA за допомогою АТФ-залежної реакції, що каталізується цитоплазматичною ацетоацетил-КоА-синтетазою (AACS, рис. 1B). Цей шлях активний під час розвитку мозку та в молочних залозах лактації (Morris, 2005; Robinson and Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS також високо експресується в жировій тканині та активованих остеокластах (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). Цитоплазматичний AcAc-CoA може бути або спрямований цитозольним HMGCS1 на біосинтез стеролів, або розщепленим будь-якою з двох цитоплазматичних тіолаз до ацетил-КоА (ACAA1 і ACAT2), карбоксилювати до малоніл-КоА і сприяти синтезу жирних кислот та ін. ін., 1984; Едмонд, 1974; Ендеманн та ін., 1982; Джілен та ін., 1983; Веббер і Едмонд, 1977).

Хоча фізіологічне значення ще не встановлено, кетони можуть служити анаболічним субстратом навіть у печінці. У штучних експериментальних контекстах AcAc може вносити до половини новосинтезованих ліпідів і до 75% нового синтезованого холестерину (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Оскільки AcAc походить від неповного окислення жирів у печінці, здатність AcAc сприяти ліпогенезу in vivo означатиме безперспективний цикл у печінці, коли кетони, отримані з жиру, можуть бути використані для виробництва ліпідів, поняття, фізіологічне значення якого вимагає експериментального підтвердження, але може служити адаптивні або дезадаптивні ролі (Solinas et al., 2015). AcAc активно забезпечує холестерогенез з низьким вмістом AACS Km-AcAc (~50 мкМ), що сприяє активації AcAc навіть у стані нагодування (Bergstrom et al., 1984). Динамічну роль цитоплазматичного метаболізму кетонів припускають у первинних ембріональних нейронах миші та в адипоцитах, отриманих від 3T3-L1, оскільки нокдаун AACS порушує диференціацію кожного типу клітин (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., ). Нокдаун AACS у мишей in vivo знизив рівень холестерину в сироватці крові (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2012, головний регулятор транскрипції біосинтезу холестерину, і рецептор, активований проліфератором пероксисом (PPAR)-? є активаторами транскрипції AACS і регулюють її транскрипцію під час розвитку нейритів і в печінці (Aguilo et al., 2; Hasegawa et al., 2010c). Взято разом, метаболізм цитоплазматичних кетонових тіл може бути важливим у певних станах або природних історіях захворювань, але недостатній для утилізації кетонових тіл, отриманих з печінки, оскільки масивна гіперкетонемія виникає в умовах селективного порушення первинної окислювальної долі через втрату функціональних мутацій. до SCOT (Berry et al., 2012; Cotter et al., 2001).

Регулювання HMGCS2 і SCOT/OXCT1

Розбіжність мітохондрій від гена, що кодує цитозольний HMGCS, відбулася на ранніх етапах еволюції хребетних через необхідність підтримки печінкового кетогенезу у видів з більш високим співвідношенням маси мозку до тіла (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Природні мутації HMGCS2 з втратою функції у людей викликають напади гіпокетотичної гіпоглікемії (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Надійна експресія HMGCS2 обмежена гепатоцитами та епітелієм товстої кишки, а її експресія та ферментативна активність координуються за допомогою різноманітних механізмів (Mascaro et al., 1995; McGarry and Foster, 1980; Robinson and Williamson, 1980). Хоча повний спектр фізіологічних станів, які впливають на HMGCS2, потребує подальшого з’ясування, його експресія та/або активність регулюються протягом раннього постнатального періоду, старіння, діабету, голодування або вживання кетогенної дієти (Balasse and Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006). ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). У плода метилювання 5� фланкуючої області гена Hmgcs2 обернено корелює з його транскрипцією і частково змінюється після народження (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). Аналогічно, печінковий Bdh1 демонструє модель експресії розвитку, яка збільшується від народження до відлучення, а також індукується кетогенною дієтою залежно від фактора росту фібробластів (FGF)-21 (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). Кетогенез у ссавців дуже чутливий як до інсуліну, так і до глюкагону, пригнічується і стимулюється відповідно (McGarry and Foster, 1977). Інсулін пригнічує ліполіз жирової тканини, таким чином позбавляючи кетогенез його субстрату, тоді як глюкагон збільшує кетогенний потік через прямий вплив на печінку (Hegardt, 1999). Транскрипцію Hmgcs2 стимулює транскрипційний фактор FOXA2, який інгібується інсулін-фосфатидилінозитол-3-кіназою/Akt і індукується передачі сигналів глюкагон-цАМФ-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant, 1990). , 1993; Thumelin et al., 2013; von Meyenn et al., 2004; Wolfrum et al., 2003; Wolfrum et al., XNUMX). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) разом зі своєю мішенню FGF21 (Badman et al., 2007) також індукує транскрипцію Hmgcs2 в печінці під час голодування або застосування кетогенної дієти (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007). ). Індукція PPAR? може відбутися до переходу від фізіології плода до новонародженого, тоді як активація FGF21 може сприяти активації в ранньому неонатальному періоді через ?OHB-опосередковане інгібування гістондеацетилази (HDAC)-3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (мішень комплексу рапаміцину 1 у ссавців) залежить від інгібування PPAR? транскрипційна активність також є ключовим регулятором експресії гена Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), а PER2 печінки, головний циркадний осцилятор, опосередковано регулює експресію Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Останні спостереження вказують на те, що спричинений позапечінковою пухлиною інтерлейкін-6 погіршує кетогенез через PPAR? придушення (Flint et al., 2016).

Активність ферменту HMGCS2 регулюється кількома PTM. Фосфорилювання серину HMGCS2 посилило його активність in vitro (Grimsrud et al., 2012). Активність HMGCS2 алостерично інгібується сукцинилуванням сукциніл-КоА та залишків лізину (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; 1975; Тумелін та ін., 1993). Сукцинилування залишків лізину HMGCS2, HMGCL та BDH1 в мітохондріях печінки є мішенню для NAD+-залежної деацилази сиртуїну 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Активність HMGCS2 також посилюється деацетилюванням лізину SIRT3, і можливо, що перехресні зв’язки між ацетилюванням та сукцинилуванням регулюють активність HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Незважаючи на здатність цих PTM регулювати HMGCS2 Km і Vmax, коливання цих PTM ще не були ретельно нанесені на карту і не були підтверджені як механістичні драйвери кетогенезу in vivo.

SCOT експресується у всіх клітинах ссавців, які містять мітохондрії, за винятком клітин гепатоцитів. Важливість активності SCOT і кетолізу була продемонстрована у мишей SCOT-KO, які демонстрували рівномірну летальність через гіперкетонемічну гіпоглікемію протягом 48 годин після народження (Cotter et al., 2011). Тканинно-специфічна втрата SCOT в нейронах або скелетних міоцитах викликає метаболічні порушення під час голодування, але не є смертельною (Cotter et al., 2013b). У людей дефіцит SCOT на ранньому етапі життя проявляється важким кетоацидозом, що викликає летаргію, блювоту та кому (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon and Cornblath, 1972). На клітинному рівні відомо відносно мало про регулятори експресії гена SCOT і білка. Експресія мРНК Oxct1 і білка SCOT і активність зменшуються в кетотичних станах, можливо, через PPAR-залежні механізми (Fenselau and Wallis, 1974; Fenselau and Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al. ., 2001; Wentz та ін., 2010). При діабетичному кетоацидозі невідповідність між печінковим кетогенезом і позапечінковим окисленням посилюється через порушення активності SCOT. Надмірна експресія інсулінонезалежного транспортера глюкози (GLUT1/SLC2A1) в кардіоміоцитах також пригнічує експресію гена Oxct1 і пригнічує термінальне окислення кетонів у некетотичному стані (Yan et al., 2009). У печінці кількість мРНК Oxct1 пригнічується мікроРНК-122 і метилюванням гістонів H3K27me3, що є очевидним під час переходу від фетального до неонатального періоду (Thorrez et al., 2011). Однак придушення печінкової експресії Oxct1 в постнатальному періоді в першу чергу пояснюється евакуацією Oxct1-експресуючих гемопоетичних попередників з печінки, а не втратою раніше існуючої експресії Oxct1 в термінально диференційованих гепатоцитах. Насправді експресія мРНК Oxct1 і білка SCOT в диференційованих гепатоцитах надзвичайно низька (Orii et al., 2008).

SCOT також регулюється PTM. Фермент гіперацетильований в мозку мишей SIRT3 KO, які також демонструють знижене залежне від AcAc виробництво ацетил-КоА (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Неферментативне нітрування залишків тирозину SCOT також послаблює його активність, про що повідомлялося в серцях різних моделей діабетичних мишей (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Навпаки, нітрування залишків триптофану збільшує активність SCOT (Br�g�re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Молекулярні механізми специфічного для залишків нітрування або денітрування, призначені для модуляції активності SCOT, можуть існувати і вимагати з’ясування.

Суперечки в позапечінковому кетогенезі

У ссавців первинним кетогенним органом є печінка, і лише гепатоцити та епітеліальні клітини кишечника рясно експресують мітохондріальну ізоформу HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry and Foster, 1980; Robinson1980 і Williamson). . Анаеробна бактеріальна ферментація складних полісахаридів дає бутират, який поглинається колоноцитами у ссавців для кінцевого окислення або кетогенезу (Cherbuy et al., 1995), що може відігравати роль у диференціації колоноцитів (Wang et al., 2016). За винятком епітеліальних клітин і гепатоцитів кишечника, HMGCS2 майже відсутній майже у всіх інших клітинах ссавців, але перспектива позапечінкового кетогенезу була підвищена в пухлинних клітинах, астроцитах центральної нервової системи, нирках, підшлунковій залозі. клітини, пігментний епітелій сітківки (RPE) і навіть у скелетних м’язах (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Ектопічний HMGCS2 спостерігався в тканинах, яким не вистачає чистої кетогенної здатності (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), а HMGCS2 проявляє проспективну незалежну від кетогенезу «підготовку» активність, у тому числі всередині клітинного ядра (Chen et al. , 2016; Костюк та ін., 2010; Меертенс та ін., 1998).

Будь-яка позапечінкова тканина, яка окислює кетонові тіла, також може накопичувати кетонові тіла за допомогою незалежних механізмів HMGCS2 (рис. 2A). Однак немає позапечінкової тканини, в якій стабільна концентрація кетонових тіл перевищує концентрацію в циркуляції (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison and Long, 1940), що підкреслює, що кетонові тіла транспортуються вниз градієнт концентрації через MCT1/2-залежні механізми. Один з механізмів очевидного позапечінкового кетогенезу може насправді відображати відносне порушення окислення кетонів. Додаткові потенційні пояснення належать до сфери утворення кетонових тіл. По-перше, кетогенез de novo може відбуватися через оборотну ферментативну активність тіолази та SCOT (Weidemann and Krebs, 1969). Коли концентрація ацетил-КоА відносно висока, реакції, які зазвичай відповідають за окислення AcAc, відбуваються у зворотному напрямку (GOLDMAN, 1954). Другий механізм виникає, коли проміжні продукти, отримані від ?-окислення, накопичуються через вузьке місце циклу TCA, AcAc-CoA перетворюється на l-?OHB-CoA за допомогою реакції, що каталізується мітохондріальною 3-гідроксиацил-КоА-дегідрогеназою, а також 3-гідроксибутирилом. КоА деацилаза до l-?OHB, яку неможливо відрізнити за допомогою мас-спектрометрії або резонансної спектроскопії від фізіологічного енантіомеру d-?OHB (Reed and Ozand, 1980). l-?OHB можна хроматографічно або ферментативно відрізнити від d-?OHB, і він присутній у позапечінкових тканинах, але не в печінці чи крові (Hsu et al., 2011). Печінковий кетогенез утворює лише d-?OHB, єдиний енантіомер, який є субстратом BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed and Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Третій HMGCS2-незалежний механізм генерує d-?OHB через катаболізм амінокислот, зокрема лейцину та лізину. Четвертий механізм є очевидним лише тому, що він пов’язаний з артефактом мічення, тому його називають псевдокетогенезом. Це явище пояснюється оборотністю реакцій SCOT і тіолази і може викликати переоцінку обміну кетонових тіл через ізотопне розведення індикатора кетонових тіл у позапечінковій тканині (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988). . Тим не менш, псевдокетогенез може бути незначним у більшості контекстів (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Схема (рис. 2A) вказує на корисний підхід, який слід застосувати, розглядаючи підвищену концентрацію кетонів у стабільному стані тканини.

� Нирки нещодавно приділяли увагу як потенційно кетогенний орган. У переважній більшості штатів нирки є чистим споживачем кетонових тіл, отриманих з печінки, виділяють або реабсорбують кетонові тіла з кровотоку, а нирка, як правило, не є чистим генератором або концентратором кетонових тіл (Robinson and Williamson, 1980). Автори класичного дослідження дійшли висновку, що мінімальний нирковий кетогенез, кількісно визначений у штучній експериментальній системі, не має фізіологічного значення (Weidemann and Krebs, 1969). Нещодавно на моделях мишей з цукровим діабетом та дефіцитом аутофагії було зроблено висновок про нирковий кетогенез, але більш імовірно, що багатоорганні зрушення в метаболічному гомеостазі змінюють інтегративний кетоновий метаболізм через введення в різні органи (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). В одній нещодавній публікації було запропоновано нирковий кетогенез як захисний механізм проти ішемічно-реперфузійного ураження нирок (Tran et al., 2016). Повідомлялося про абсолютну рівноважну концентрацію ?OHB з екстрактів ниркової тканини мишей на рівні ~4 мМ. Щоб перевірити, чи це було спроможним, ми кількісно визначили концентрації ?OHB в ниркових екстрактах мишей, які годували та голодували протягом 12 годин. Концентрація ?OHB у сироватці зросла від ~24 мМ до 100 мМ при 2-годинному голодуванні (рис. 24В), у той час як концентрація ?OHB у нирках у рівноважному стані становить приблизно 2 мкМ у стані нагодування і лише 100 мМ у стані 1-годинного голодування (рис. 24C�E), спостереження, які узгоджуються з кількісно визначеними концентраціями понад 2 років тому (Hems and Brosnan, 45). Залишається можливим, що в кетозних станах кетонові тіла, отримані з печінки, можуть бути ренопротекторними, але докази ниркового кетогенезу потребують додаткового обґрунтування. Переконливі докази, що підтверджують справжній позапечінковий кетогенез, були представлені в RPE (Adijanto et al., 1970). Було запропоновано, що ця інтригуюча метаболічна трансформація потенційно дозволить кетонам, отриманим з RPE, надходити до фоторецепторних клітин або клітин глії Меллера, що може сприяти регенерації зовнішнього сегмента фоторецептора.

OHB як посередник сигналізації

Хоча вони енергетично багаті, кетонові тіла виконують провокаційні «неканонічні» сигнальні ролі в клітинному гомеостазі (рис. 3) (Newman and Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Наприклад, ?OHB інгібує HDAC класу I, що посилює ацетилювання гістонів і, таким чином, індукує експресію генів, які знижують окислювальний стрес (Shimazu et al., 2013). Сам ?OHB є ковалентним модифікатором гістонів на залишки лізину в печінці діабетичних мишей натщесерце або індукованих стрептозотоцином (Xie et al., 2016) (також див. нижче, Інтеграція метаболізму кетонових тіл, посттрансляційної модифікації та фізіології клітин та Кетонові тіла, окислювальний стрес і нейропротекция).

?OHB також є ефектором через рецептори, пов'язані з G-білком. Завдяки незрозумілим молекулярним механізмам він пригнічує активність симпатичної нервової системи та зменшує загальні витрати енергії та частоту серцевих скорочень, пригнічуючи передачу сигналів коротколанцюгових жирних кислот через рецептор, пов’язаний з G-білком 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Один з найбільш вивчених сигнальних ефектів ?OHB протікає через GPR109A (також відомий як HCAR2), член підродини GPCR гідрокарбонових кислот, що експресується в жировій тканині (білої та коричневої) (Tunaru et al., 2003), і в імунні клітини (Ahmed et al., 2009). ?OHB є єдиним відомим ендогенним лігандом рецептора GPR109A (EC50 ~770 мкМ), активованим d-?OHB, l-?OHB і бутиратом, але не AcAc (Taggart et al., 2005). Високий поріг концентрації для активації GPR109A досягається шляхом дотримання кетогенної дієти, голодування або під час кетоацидозу, що призводить до пригнічення ліполізу жирової тканини. Антиліполітичний ефект GPR109A протікає через інгібування аденілілциклази та зниження цАМФ, інгібуючи чутливу до гормонів тригліцерид-ліпазу (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Це створює петлю негативного зворотного зв’язку, в якій кетоз гальмує кетогенез, зменшуючи вивільнення неетерифікованих жирних кислот з адипоцитів (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), ефект, який можна збалансувати симпатичний потяг, який стимулює ліполіз. Ніацин (вітамін B3, нікотинова кислота) є потужним (EC50 ~ 0.1 мкМ) лігандом для GRP109A, ефективно використовуваним протягом десятиліть для лікування дисліпідемій (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al.;, 2010; Лукасова та ін., 2011; Тунару та ін., 2003). Хоча ніацин посилює зворотний транспорт холестерину в макрофагах і зменшує атеросклеротичні ураження (Lukasova et al., 2011), вплив ?OHB на атеросклеротичні ураження залишається невідомим. Хоча рецептор GPR109A виконує захисну роль, і існують інтригуючі зв’язки між використанням кетогенної дієти при інсульті та нейродегенеративних захворюваннях (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), захисна роль ?OHB через GPR109A не була продемонстрована in vivo .

Нарешті, ?OHB може впливати на апетит і ситість. Метааналіз досліджень, які вимірювали вплив кетогенних дієт і дієт з дуже низьким вмістом енергії, показав, що учасники, які споживають ці дієти, демонструють вищу ситість порівняно з контрольними дієтами (Gibson et al., 2015). Однак правдоподібним поясненням цього ефекту є додаткові метаболічні або гормональні елементи, які можуть модулювати апетит. Наприклад, миші, які перебували на кетогенній дієті для гризунів, демонстрували підвищені витрати енергії порівняно з мишами, які харчувалися контрольною їжею, незважаючи на подібне споживання калорій, а циркулюючий лептин або гени пептидів, що регулюють харчову поведінку, не змінювалися (Kennedy et al., 2007). Серед запропонованих механізмів, які припускають придушення апетиту за допомогою ?OHB, є як передача сигналів, так і окислення (Laeger et al., 2010). Дослідження специфічної для гепатоцитів делеції гена циркадного ритму (Per2) і імунопреципітації хроматину показали, що PER2 безпосередньо активує ген Cpt1a і опосередковано регулює Hmgcs2, що призводить до порушення кетозу у мишей з нокаутом Per2 (Chavan et al., Chavan et al.). У цих мишей спостерігалося порушення очікування їжі, яке було частково відновлено системним введенням ?OHB. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити центральну нервову систему як пряму ?OHB-мішень, і чи потрібне окислення кетонів для спостережуваних ефектів, чи задіяний інший сигнальний механізм. Інші дослідники посилалися на можливість локального кетогенезу, отриманого з астроцитів у вентромедіальному гіпоталамусі, як на регулятор споживання їжі, але ці попередні спостереження також будуть корисними від генетичних оцінок та оцінок на основі потоків (Le Foll et al., 2016). Зв'язок між кетозом і нестачею поживних речовин залишається цікавим, оскільки голод і насичення є важливими елементами невдалих спроб схуднути.

Інтеграція метаболізму кетонового тіла, посттрансляційної модифікації та фізіології клітини

Кетонові тіла сприяють утворенню розділених пулів ацетил-КоА, ключового проміжного продукту, який відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі (Pietrocola et al., 2015). Одна з функцій ацетил-КоА полягає в тому, щоб служити субстратом для ацетилювання, ковалентної модифікації гістонів, що каталізується ферментами (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Велика кількість динамічно ацетильованих мітохондріальних білків, багато з яких можуть виникати за допомогою неферментативних механізмів, також з'явилася в результаті обчислювальних протеомічних досліджень (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). Лізиндеацетилази використовують кофактор цинку (наприклад, нуклеоцитозольні HDAC) або NAD+ як сусубстрат (сиртуїни, SIRT) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Ацетилпротеом служить одночасно датчиком і ефектором загального клітинного пулу ацетил-КоА, оскільки фізіологічні та генетичні маніпуляції призводять до неферментативних глобальних варіацій ацетилювання (Weinert et al., 2014). Оскільки внутрішньоклітинні метаболіти служать модуляторами ацетилювання залишків лізину, важливо враховувати роль кетонових тіл, чисельність яких дуже динамічна.

?OHB є епігенетичним модифікатором принаймні за двома механізмами. Підвищені рівні ?OHB, викликані голодуванням, обмеженням калорій, прямим прийомом або тривалими фізичними вправами провокують інгібування HDAC або активацію гістонацетилтрансферази (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) або окислювальний стрес (Shimazu et al., 2013) 3. . Інгібування ?OHB HDAC2016 може регулювати метаболічну фізіологію новонароджених (Rando et al., 2016). Незалежно, сам ?OHB безпосередньо модифікує залишки лізину гістонів (Xie et al., XNUMX). Тривале голодування або діабетичний кетоацидоз, викликаний стептозотоцином, посилює ?-гідроксибутирилювання гістонів. Хоча кількість сайтів α-гідроксибутирилування та ацетилювання лізину була порівнянною, спостерігалося стехіометричне β-гідроксибутирилування гістонів, ніж ацетилювання. На окремі гени вплинуло α-гідроксибутирилування гістону лізину проти ацетилювання або метилювання, що свідчить про різні клітинні функції. Невідомо, чи є ?-гідроксибутирилювання спонтанним чи ферментативним, але розширює діапазон механізмів за рахунок кетонових тіл, які динамічно впливають на транскрипцію.

Основні події перепрограмування клітин під час обмеження калорій і нестачі поживних речовин можуть бути опосередковані в SIRT3- та SIRT5-залежному мітохондріальному деацетилюванні та десукцинилуванні, відповідно, регулюючи кетогенні та кетолітичні білки на посттрансляційному рівні в печінці та позапечінкових тканинах (ReDittenhafer al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Незважаючи на те, що стехіометричне порівняння зайнятих ділянок не обов’язково безпосередньо пов’язане зі зрушеннями метаболічного потоку, ацетилювання мітохондрій є динамічним і може обумовлюватися концентрацією ацетил-КоА або мітохондріальним pH, а не ферментативними ацетилтрансферазами (Wagner and Payne, 2013). Те, що SIRT3 і SIRT5 модулюють активність ферментів, що метаболізують кетонові тіла, викликає питання про взаємну роль кетонів у формуванні ацетилпротеома, сукцинілпротеома та інших динамічних клітинних мішеней. Дійсно, оскільки варіації кетогенезу відображають концентрації NAD+, виробництво та кількість кетону можуть регулювати активність сиртуїну, впливаючи таким чином на загальні пули ацетил-КоА/сукциніл-КоА, ацилпротеом і, таким чином, фізіологію мітохондрій і клітин. ?-гідроксибутирилювання залишків ферменту лізину може додати ще один шар до клітинного перепрограмування. У позапечінкових тканинах окислення кетонових тіл може стимулювати аналогічні зміни гомеостазу клітин. У той час як компартментація пулів ацетил-КоА дуже регулюється і координує широкий спектр клітинних змін, здатність кетонових тіл безпосередньо формувати концентрацію ацетил-КоА в мітохондріях і цитоплазмі потребує з’ясування (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Поуговкіна та ін., 2014; Швер та ін., 2009; Wellen and Thompson, 2012). Оскільки концентрації ацетил-КоА жорстко регулюються, а ацетил-КоА є непроникним для мембрани, важливо враховувати механізми, що координують гомеостаз ацетил-КоА, включаючи швидкість виробництва та кінцевого окислення в циклі TCA, перетворення в кетонові тіла, мітохондріальні відтік через карнітин-ацетилтрансферазу (CrAT) або експорт ацетил-КоА в цитозоль після перетворення в цитрат і вивільнення за допомогою АТФ-цитрат-ліази (ACLY). Ключова роль цих останніх механізмів у клітинному ацетилпротеомі та гомеостазі вимагає відповідного розуміння ролі кетогенезу та окислення кетонів (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen and Thompson, 2012). Для визначення цілей та результатів знадобляться конвергентні технології в метаболоміці та ацилпротеоміці в умовах генетично маніпульованих моделей.

Проти- та прозапальні реакції на кетонові тіла

Кетоз і кетонові тіла модулюють запалення і функцію імунних клітин, але були запропоновані різноманітні і навіть невідповідні механізми. Тривала нестача поживних речовин зменшує запалення (Youm et al., 2015), але хронічний кетоз діабету 1 типу є прозапальним станом (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kurepa et al., 2012). ). Сигнальні ролі для ?OHB у запаленні з’являються на основі механізмів, оскільки багато клітин імунної системи, включаючи макрофаги або моноцити, рясно експресують GPR109A. Хоча ?OHB має переважно протизапальну відповідь (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), високі концентрації кетонових тіл, зокрема AcAc, можуть викликати прозапальну відповідь (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Було розглянуто протизапальну роль лігандів GPR109A при атеросклерозі, ожирінні, запальних захворюваннях кишечника, неврологічних захворюваннях та раку (Graff et al., 2016). Експресія GPR109A посилюється в клітинах RPE моделей діабету, пацієнтів з діабетом (Gambhir et al., 2012) і в мікроглії під час нейродегенерації (Fu et al., 2014). Протизапальні ефекти ?OHB посилюються через надмірну експресію GPR109A в клітинах RPE і скасовуються фармакологічним інгібуванням або генетичним нокаутом GPR109A (Gambhir et al., 2012). ?OHB і екзогенна нікотинова кислота (Taggart et al., 2005), обидва надають протизапальну дію на TNF? або запалення, спричинене LPS шляхом зниження рівня прозапальних білків (iNOS, COX-2) або секретованих цитокінів (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2/MCP-1), частково через інгібування NF -?B транслокація (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ?OHB зменшує ER-стрес і інфламасому NLRP3, активуючи відповідь на антиоксидантний стрес (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Однак при нейродегенеративному запаленні GPR109A-залежний ?OHB-опосередкований захист не включає медіатори запалення, такі як передача сигналів MAPK (наприклад, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), але може знадобитися ЦОГ-1-залежний PGD2 виробництво (Rahman et al., 2014). Цікаво, що макрофаг GPR109A необхідний для прояву нейропротекторного ефекту в моделі ішемічного інсульту (Rahman et al., 2014), але здатність ?OHB пригнічувати запалення NLRP3 у макрофагах, отриманих з кісткового мозку, не залежить від GPR109A та ін. ., 2015). Хоча більшість досліджень пов’язують ?OHB з протизапальною дією, ?OHB може бути прозапальним і підвищувати маркери перекисного окислення ліпідів у гепатоцитах теляти (Shi et al., 2014). Таким чином, протизапальні ефекти ?OHB можуть залежати від типу клітин, концентрації ?OHB, тривалості впливу та наявності чи відсутності співмодуляторів.

На відміну від ?OHB, AcAc може активувати прозапальну передачу сигналів. Підвищений AcAc, особливо при високій концентрації глюкози, посилює пошкодження ендотеліальних клітин через механізм, що залежить від НАДФН-оксидази/оксидативного стресу (Kanikarla-Marie and Jain, 2015). Високі концентрації AcAc у пуповині матерів з цукровим діабетом корелювали з вищою швидкістю окислення білка та концентрацією MCP-1 (Kurepa et al., 2012). Високий AcAc у пацієнтів з цукровим діабетом корелював з TNF? експресія (Jain et al., 2002) і AcAc, але не ?OHB, індукували експресію TNF?, MCP-1, накопичення АФК та ​​знижували рівень цАМФ в клітинах моноцитів людини U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Сигнальні явища, залежні від кетонових тіл, часто викликаються лише при високій концентрації кетонових тіл (> 5 мМ), а у випадку багатьох досліджень, які пов’язують кетони з про- або протизапальними ефектами, через незрозумілі механізми. Крім того, через суперечливий вплив ?OHB проти AcAc на запалення та здатність співвідношення AcAc/?OHB впливати на мітохондріальний окислювально-відновний потенціал, найкращі експерименти, що оцінюють роль кетонових тіл на клітинні фенотипи, порівнюють ефекти AcAc і ? OHB у різних співвідношеннях і в різних кумулятивних концентраціях [наприклад, (Saito et al., 2016)]. Нарешті, AcAc можна придбати в комерційних цілях лише у вигляді літієвої солі або у вигляді етилового ефіру, який вимагає гідролізу основи перед використанням. Катіон літію незалежно індукує каскади передачі сигналу (Manji et al., 1995), а аніон AcAc є лабільним. Нарешті, дослідження з використанням рацемічного d/l-?OHB можуть бути заплутаними, оскільки лише стереоізомер d-?OHB може бути окислений до AcAc, але d-?OHB і l-?OHB можуть кожен сигналізувати через GPR109A, інгібувати запалення NLRP3, і служать ліпогенними субстратами.

Кетонові тіла, окислювальний стрес і нейропротекція

Окислювальний стрес, як правило, визначається як стан, в якому АФК представлені в надлишку через надмірну продукцію та/або порушення елімінації. Ролі кетонових тіл, що пом’якшують антиоксидантний та окислювальний стрес, широко описані як in vitro, так і in vivo, особливо в контексті нейропротекції. Оскільки більшість нейронів не ефективно виробляють високоенергетичні фосфати з жирних кислот, але окислюють кетонові тіла, коли вуглеводів не вистачає, нейропротекторний ефект кетонових тіл особливо важливий (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang та ін., 1987). У моделях окисного стресу індукція BDH1 і пригнічення SCOT припускають, що метаболізм кетонових тіл можна перепрограмувати для підтримки різноманітних клітинних сигналів, окислювально-відновного потенціалу або метаболічних потреб (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Кетонові тіла знижують ступінь пошкодження клітин, пошкодження, смерть та зниження апоптозу в нейронах і кардіоміоцитах (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Викликані механізми різноманітні і не завжди лінійно пов’язані з концентрацією. Низькі мілімолярні концентрації (d або l)-?OHB поглинають АФК (гідроксильний аніон), тоді як AcAc поглинає численні види АФК, але лише в концентраціях, які перевищують фізіологічний діапазон (IC50 20 мМ) (Haces et al., 67) . І навпаки, сприятливий вплив на окислювально-відновний потенціал ланцюга транспорту електронів є механізмом, який зазвичай пов’язаний з d-?OHB. Хоча всі три кетонових тіла (d/l-?OHB і AcAc) зменшували загибель нейронних клітин і накопичення АФК, викликане хімічним пригніченням гліколізу, лише d-?OHB і AcAc запобігали зниженню АТФ нейронів. І навпаки, у гіпоглікемічній моделі in vivo (d або l)-?OHB, але не AcAc запобігали перекисному окисненню ліпідів гіпокампу (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2008; Marosi et al., 2007; Murphy, 2016 ; Tieu та ін., 2009). Дослідження in vivo на мишах, яких годували кетогенною дієтою (2003% ккал жиру і 87% білка), показали нейроанатомічні варіації антиоксидантної здатності (Ziegler et al., 13), де найбільш глибокі зміни спостерігалися в гіпокампі з підвищенням глутатіонпероксидази та загального антиоксидантні можливості.

Кетогенна дієта, кетонові ефіри (також див. Терапевтичне використання кетогенної дієти та екзогенних кетонових тіл) або введення ?OHB надають нейропротекцію на моделях ішемічного інсульту (Rahman et al., 2014); хвороба Паркінсона (Tieu et al., 2003); напад кисневої токсичності центральної нервової системи (D'Agostino et al., 2013); епілептичні спазми (Yum et al., 2015); мітохондріальна енцефаломіопатія, синдром лактоацидозу та інсультоподібних (MELAS) епізодів (Frey et al., 2016) і хвороби Альцгеймера (Cunnane and Crawford, 2003; Yin et al., 2016). І навпаки, нещодавня доповідь продемонструвала гістопатологічні докази нейродегенеративного прогресування за допомогою кетогенної дієти на моделі аномальної репарації мітохондріальної ДНК трансгенної миші, незважаючи на збільшення мітохондріального біогенезу та антиоксидантних сигнатур (Lauritzen et al., 2016). Інші суперечливі повідомлення свідчать про те, що вплив високих концентрацій кетонових тіл викликає окислювальний стрес. Високі дози ?OHB або AcAc викликали секрецію оксиду азоту, перекисне окислення ліпідів, знижену експресію SOD, глутатіонпероксидази і каталази в гепатоцитах теляти, тоді як у гепатоцитах щурів індукція шляху MAPK приписується AcAc, але не ?OHB (Abdelmegeed et al. ; Ши та ін., 2004; Ши та ін., 2014).

У сукупності більшість звітів пов’язують ?OHB з ослабленням окислювального стресу, оскільки його введення пригнічує вироблення АФК/супероксиду, запобігає перекисному окисленню ліпідів і окислення білка, підвищує рівень антиоксидантного білка та покращує мітохондріальне дихання та виробництво АТФ (Abdelmegeed et al., 2004); Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Maalouf та ін., 2007; Maalouf і Rho, 2008; Marosi та ін., 2016; Tie та ін., 2003; Yin та ін., 2016; Ziegler та ін., 2003). Хоча AcAc був більш прямим, ніж ?OHB, пов’язаний з індукцією окисного стресу, ці ефекти не завжди легко відокремити від потенційних прозапальних реакцій (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kanikarla-Marie та Джейн, 2016). Крім того, важливо враховувати, що очевидна антиоксидантна користь, яку надають плейотропні кетогенні дієти, не може бути перетворена самими кетоновими тілами, а нейропротекція, яка надається кетоновими тілами, не може бути повністю пов’язана з окислювальним стресом. Наприклад, під час депривації глюкози, в моделі депривації глюкози в нейронах кори, ?OHB стимулював аутофагічний потік і запобігав накопиченню аутофагосом, що було пов’язано зі зниженням загибелі нейронів (Camberos-Luna et al., 2016). d-?OHB також індукує канонічні антиоксидантні білки FOXO3a, SOD, MnSOD і каталазу, проспективно через інгібування HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) і метаболізм кетонового тіла

НАЖХП, асоційована з ожирінням, і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) є найпоширенішими причинами захворювань печінки в західних країнах (Rinella and Sanyal, 2016), а печінкова недостатність, спричинена НАСГ, є однією з найпоширеніших причин для трансплантації печінки. У той час як надлишок триацилгліцеролів у гепатоцитах >5% маси печінки (NAFL) сам по собі не викликає дегенеративної функції печінки, прогресування НАЖХП у людей корелює із системною резистентністю до інсуліну та підвищеним ризиком діабету 2 типу та може сприяти патогенезу захворювання. серцево-судинні захворювання та хронічні захворювання нирок (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher and Byrne, 2013). Патогенні механізми НАЖХП і НАСГ вивчені не повністю, але включають порушення метаболізму гепатоцитів, аутофагію гепатоцитів і стрес ендоплазматичного ретикулума, функцію імунних клітин печінки, запалення жирової тканини та системні медіатори запалення (Fabbrini et al., 2009, Masaniu2013, 2010; ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2012). Порушення метаболізму вуглеводів, ліпідів та амінокислот виникають у людей та модельних організмів і сприяють ожирінню, діабету та НАЖХП [огляд у (Farese et al., 2011; Lin and Accili, 2012; Newgard, 2012; Samuel and Шульман, 2013; Sun and Lazar, 2010)]. У той час як аномалії гепатоцитів у метаболізмі ліпідів цитоплазми зазвичай спостерігаються при НАЖХП (Fabbrini et al., 2016b), роль мітохондріального метаболізму, який регулює окислювальне видалення жирів, менш ясна в патогенезі НАЖХП. Аномалії мітохондріального метаболізму виникають і сприяють патогенезу НАЖХП/НАСГ (Hyotylainen et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 1974). Існує загальне (Felig et al., 2010; Iozzo et al., 2015; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2012; Satapati et al., 2011; Sunny et al., 2013), але не однорідне ( Koliaki and Roden, 2016; Perry et al., 2010; Rector et al., 2015) консенсус про те, що до розвитку добросовісного НАСГ окислення мітохондрій печінки і, зокрема окислення жиру, посилюється при ожирінні, системній інсулінорезистентності. і НАЖХП. Цілком імовірно, що в міру прогресування НАЖХП з’являється гетерогенність окислювальної здатності, навіть серед окремих мітохондрій, і в кінцевому підсумку окислювальна функція порушується (Koliaki et al., 2010; Rector et al., 2008; Satapati et al., 2012; Satapati et al. ., XNUMX).

Кетогенез часто використовується як проксі для окислення печінкового жиру. Порушення кетогенезу виникають у міру прогресування НАЖХП на тваринних моделях і, ймовірно, у людей. Через неповно визначені механізми гіперінсулінемія пригнічує кетогенез, що, можливо, сприяє гіпокетонемії в порівнянні з контрольною групою з худим організмом (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., Sunny et al., Sunny , 2009; Vice та ін., 2011). Тим не менш, здатність концентрації циркулюючих кетонових тіл передбачати НАЖХП є суперечливою (M�nnist� et al., 2005; Sanyal et al., 2015). Надійні кількісні магнітно-резонансні спектроскопічні методи на тваринних моделях виявили збільшення швидкості обміну кетонів при помірній інсулінорезистентності, але зниження показників було очевидним при більш вираженій інсулінорезистентності (Satapati et al., 2001; Sunny et al., 2012). У людей з ожирінням із жировою печінкою швидкість кетогенезу є нормальною (Bickerton et al., 2010; Sunny et al., 2008), і, отже, швидкість кетогенезу зменшується порівняно зі збільшенням навантаження жирних кислот у гепатоцитах. Отже, ацетил-КоА, отриманий від ?-окислення, може бути спрямований на кінцеве окислення в циклі ТСА, посилюючи термінальне окислення, глюконеогенез, керований фосфоенолпіруватом через анаплероз/катаплероз, і окислювальний стрес. Ацетил-КоА також, можливо, експортується з мітохондрій у вигляді цитрату, субстрату-попередника для ліпогенезу (рис. 2011) (Satapati et al., 4; Satapati et al., 2015; Solinas et al., 2012). Хоча кетогенез стає менш чутливим до інсуліну або голодування при тривалому ожирінні (Satapati et al., 2015), основні механізми та наслідки цього залишаються неповністю зрозумілими. Останні дані вказують на те, що mTORC2012 пригнічує кетогенез таким чином, що може бути нижче за передачу сигналів інсуліну (Kucejova et al., 1), що узгоджується з спостереженнями про те, що mTORC2016 пригнічує PPAR?-опосередковану індукцію Hmgcs1 (Sengupta et al.), 2 також див. Регламент HMGCS2010 і SCOT/OXCT2).

Попередні спостереження нашої групи свідчать про несприятливі наслідки кетогенної недостатності для печінки (Cotter et al., 2014). Щоб перевірити гіпотезу про те, що порушення кетогенезу, навіть у багатих вуглеводами і, таким чином, «некетогенних» станах сприяє аномальному метаболізму глюкози та провокує стеатогепатит, ми створили мишачу модель вираженої кетогенної недостатності шляхом введення антисмислового олігонуклеї-мішені (ASO). Hmgcs2. Втрата HMGCS2 у дорослих мишей, яких годували стандартними їжею з низьким вмістом жиру, спричинила легку гіперглікемію та помітно збільшила продукцію сотень печінкових метаболітів, набір яких вказував на активацію ліпогенезу. Харчування мишей з високим вмістом жиру з недостатнім кетогенезом призводило до обширного пошкодження та запалення гепатоцитів. Ці висновки підтверджують головну гіпотезу про те, що (i) кетогенез не є пасивним шляхом переповнення, а скоріше динамічним вузлом у печінковому та інтегрованому фізіологічному гомеостазі, і (ii) заслуговує на дослідження розумне кетогенне збільшення для пом’якшення НАЖХП/НАСГ та порушення метаболізму глюкози в печінці. .

Як порушення кетогенезу може сприяти ураженню печінки та зміненому гомеостазу глюкози? Перше міркування полягає в тому, чи виною є дефіцит кетогенного потоку, чи самі кетони. Нещодавня доповідь свідчить про те, що кетонові тіла можуть пом’якшити пошкодження печінки, викликане окислювальним стресом, у відповідь на n-3 поліненасичені жирні кислоти (Pawlak et al., 2015). Нагадаємо, що через відсутність експресії SCOT в гепатоцитах кетонові тіла не окислюються, але вони можуть сприяти ліпогенезу та виконувати різноманітні сигнальні ролі незалежно від їх окислення (також див. Неокислювальні метаболічні долі кетонових тіл і ?OHB як сигнальний посередник). Також можливо, що кетонові тіла, отримані з гепатоцитів, можуть служити сигналом та/або метаболітом для сусідніх типів клітин у ацинусах печінки, включаючи зірчасті клітини та макрофаги клітин Купфера. Хоча обмежена доступна література свідчить про те, що макрофаги не здатні окислювати кетонові тіла, це було виміряно лише за допомогою класичних методів і лише в перитонеальних макрофагах (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), що вказує на те, що повторна оцінка доцільна з огляду на значну експресію SCOT в макрофагах, отриманих з кісткового мозку (Youm et al., 2015).

Кетогенний потік гепатоцитів також може бути цитопротекторним. Хоча цілющі механізми можуть не залежати від кетогенезу як такого, кетогенні дієти з низьким вмістом вуглеводів пов’язують із поліпшенням НАЖХП (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar and Crawford, 2012). . Наші спостереження показують, що кетогенез гепатоцитів може регулювати потік циклу TCA, анаплеротичний потік, глюконеогенез, отриманий з фосфоенолпірувату (Cotter et al., 2014), і навіть обмін глікогену. Кетогенне порушення спрямовує ацетил-КоА на збільшення потоку ТЦА, що в печінці пов’язують із збільшенням ушкодження, опосередкованого АФК (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); примушує переведення вуглецю в де ново синтезовані види ліпідів, які можуть виявитися цитотоксичними; і запобігає повторне окислення NADH до NAD+ (Cotter et al., 2014) (рис. 4). У сукупності необхідні майбутні експерименти, щоб розглянути механізми, завдяки яким відносна кетогенна недостатність може стати дезадаптивною, сприяти гіперглікемії, спровокувати стеатогепатит і чи діють ці механізми при НАЖХП/НАСГ людини. Епідеміологічні дані свідчать про порушення кетогенезу під час прогресування стеатогепатиту (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M�nnist� et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al.), 2016 лікування, яке посилює кетогенез печінки, може виявитися корисним (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Кетонові тіла та серцева недостатність (СН)

З швидкістю обміну речовин, що перевищує 400 ккал/кг/добу, і оборотом 6 кг АТФ/добу, серце є органом з найбільшою витратою енергії та окислювальною потребою (Ashrafian et al., 35; Wang et al., 2007б). Переважна більшість обороту енергії міокарда знаходиться в мітохондріях, і 2010% цього запасу надходить від ФАО. Серце є всеїдним і гнучким за нормальних умов, але серце, що патологічно ремоделює (наприклад, внаслідок гіпертонії або інфаркту міокарда), і діабетичне серце стають метаболічно негнучкими (Balasse and Fery, 70; BING, 1989; Fukao et al., 1954). ; Lopaschuk et al., 2004; Taegtmeyer et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Young et al., 2002). Справді, генетично запрограмовані аномалії метаболізму серцевого палива на моделях мишей провокують кардіоміопатію (Carley et al., 2002; Neubauer, 2014). У фізіологічних умовах нормальне серце окислює кетонові тіла пропорційно їх доставці за рахунок окислення жирних кислот і глюкози, а міокард є найбільшим споживачем кетонового тіла на одиницю маси (BING, 2007; Crawford et al., 1954; GARLAND et al. ., 2009; Hasselbaink et al., 1962; Jeffrey et al., 2003; Pelletier et al., 1995; Tardif et al., 2007; Yan et al., 2001). У порівнянні з окисленням жирних кислот, кетонові тіла більш енергетично ефективні, дають більше енергії для синтезу АТФ на молекулу кисню, що вкладається (відношення P/O) (Kashiwaya et al., 2009; Sato et al., 2010; Veech, 1995) . Окислення кетонових тіл також дає потенційно вищу енергію, ніж ФАО, підтримуючи убіхінон окисленим, що збільшує окисно-відновний діапазон у ланцюзі транспортування електронів і робить більше енергії доступним для синтезу АТФ (Sato et al., 2004; Veech, 1995). Окислення кетонових тіл також може знизити продукцію АФК і, таким чином, окислювальний стрес (Veech, 2004).

Попередні інтервенційні та обсерваційні дослідження вказують на потенційну оздоровчу роль кетонових тіл у серці. У контексті експериментального ураження ішемії/реперфузії кетонові тіла надавали потенційний кардіопротекторний ефект (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), можливо, через збільшення кількості мітохондрій у серці або посилення ключового окисного фосфорилювання. медіатори (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Недавні дослідження показують, що використання кетонових тіл збільшується в серцях мишей (Aubert et al., 2016) і людей (Bedi et al., 2016), що підтверджує попередні спостереження за людьми (BING, 1954; Fukao et al., 2000); Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph and Schinz, 1973; Tildon and Cornblath, 1972). Концентрації циркулюючих кетонових тіл збільшуються у пацієнтів із серцевою недостатністю, прямо пропорційно тиску наповнення, спостереження, механізм і значення яких залишаються невідомими (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), але миші з селективним дефіцитом SCOT в кардіоміоцитах демонструють прискорене патологічне ремоделювання шлуночків і сигнатури АФК у відповідь на хірургічне спричинене перевантаженням тиском (Schugar et al., 2014).

Останні інтригуючі спостереження в лікуванні діабету виявили потенційний зв’язок між метаболізмом кетонів у міокарді та патологічним ремоделюванням шлуночків (рис. 5). Інгібування ниркового проксимального канальця котранспортера натрію/глюкози 2 (SGLT2i) збільшує концентрацію циркулюючих кетонових тіл у людей (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) і мишей (Suzuki et al., 2014). кетогенез печінки (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz and Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Вражаюче, що принаймні один із цих препаратів зменшив кількість госпіталізації при СН (наприклад, як виявлено в дослідженні EMPA-REG OUTOME) та покращив серцево-судинну смертність (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Зінман та ін., 2015). Незважаючи на те, що рушійні механізми, що стоять за сприятливими результатами HF для пов’язаного SGLT2i, залишаються предметом активних обговорень, перевага виживання, ймовірно, багатофакторна, в перспективі включає кетоз, але також благотворний вплив на вагу, кров’яний тиск, рівень глюкози та сечової кислоти, жорсткість артерій, симпатичну нервову систему, осмотичні діурез/зменшення об’єму плазми та підвищення гематокриту (Raz and Cahn, 2016; Vallon and Thomson, 2016). Взято разом, думка про те, що терапевтично наростаюча кетонемія у пацієнтів із СН або у пацієнтів із високим ризиком розвитку СН, залишається спірною, але активно досліджується в доклінічних та клінічних дослідженнях (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Лопащук та Верма, 2016; Мудаляр та ін., 2016; Тегтмайер, 2016).

Кетонові тіла в біології раку

Зв'язки між кетоновими тілами і раком швидко з'являються, але дослідження як на тваринах, так і на людях дали різні висновки. Оскільки кетоновий метаболізм динамічний і реагує на стан поживних речовин, є привабливим шукати біологічні зв’язки з раком через потенціал для точних методів харчування. Ракові клітини зазнають метаболічного перепрограмування для підтримки швидкої проліферації та росту клітин (DeNicola and Cantley, 2015; Pavlova and Thompson, 2016). Класичний ефект Варбурга в метаболізмі ракових клітин виникає через домінуючу роль гліколізу та молочнокислого бродіння для передачі енергії та компенсації меншої залежності від окисного фосфорилювання та обмеженого мітохондріального дихання (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Вуглець глюкози насамперед спрямовується через гліколіз, пентозофосфатний шлях і ліпогенез, які разом забезпечують проміжні продукти, необхідні для розширення біомаси пухлини (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). Адаптація ракових клітин до нестачі глюкози відбувається через здатність використовувати альтернативні джерела палива, включаючи ацетат, глутамін і аспартат (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Наприклад, обмежений доступ до пірувату виявляє здатність ракових клітин перетворювати глутамін в ацетил-КоА шляхом карбоксилування, підтримуючи як енергетичні, так і анаболічні потреби (Yang et al., 2014). Цікавою адаптацією ракових клітин є використання ацетату як палива (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright and Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). Ацетат також є субстратом для ліпогенезу, який має вирішальне значення для проліферації пухлинних клітин, і збільшення цього ліпогенного каналу пов'язане з коротшим виживанням пацієнтів і більшим навантаженням на пухлину (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Неракові клітини легко переміщають джерело енергії з глюкози на кетонові тіла під час депривації глюкози. Ця пластичність може бути більш варіабельною серед типів ракових клітин, але імплантовані пухлини мозку in vivo окислюються [2,4-13C2]-?OHB до того ж ступеня, що й навколишня тканина мозку (De Feyter et al., 2016). Моделі «зворотного ефекту Варбурга» або «метаболізму двох компартментів пухлини» припускають, що ракові клітини індукують вироблення ?OHB у сусідніх фібробластах, забезпечуючи енергетичні потреби пухлинної клітини (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). . У печінці зсув гепатоцитів від кетогенезу до окислення кетонів у клітинах гепатоцелюлярної карциноми (гепатоми) узгоджується з активацією активності BDH1 та SCOT, що спостерігається у двох клітинних лініях гепатоми (Zhang et al., 1989). Дійсно, клітини гепатоми експресують OXCT1 і BDH1 і окислюють кетони, але тільки при голодуванні сироватки (Huang et al., 2016). В якості альтернативи також був запропонований кетогенез пухлинних клітин. Динамічні зрушення в експресії кетогенних генів проявляються під час ракової трансформації епітелію товстої кишки, типу клітин, який зазвичай експресує HMGCS2, і в нещодавній доповіді припускається, що HMGCS2 може бути прогностичним маркером поганого прогнозу при колоректальних і плоскоклітинних карциномах (Camarero et al. 2006; Чен та ін., 2016). Чи потрібна ця асоціація кетогенез, чи підтримка функції HMGCS2, ще потрібно визначити. І навпаки, очевидна продукція ?OHB клітинами меланоми та гліобластоми, стимульована PPAR? агоніст фенофібрату, був пов’язаний із зупинкою росту (Grabacka et al., 2016). Потрібні подальші дослідження, щоб охарактеризувати роль експресії HMGCS2/SCOT, кетогенезу та окислення кетонів у ракових клітинах.

За межами паливного метаболізму кетони нещодавно були залучені в біологію ракових клітин за допомогою сигнального механізму. Аналіз меланоми BRAF-V600E+ вказав на OCT1-залежну індукцію HMGCL у онкогенний BRAF-залежний спосіб (Kang et al., 2015). Збільшення HMGCL корелювало з більш високою концентрацією AcAc в клітинах, що, в свою чергу, посилювало взаємодію BRAFV600E-MEK1, посилюючи передачу сигналів MEK-ERK у петлі прямої подачі, яка стимулює проліферацію та ріст пухлинних клітин. Ці спостереження піднімають інтригуюче питання про перспективний позапечінковий кетогенез, який потім підтримує сигнальний механізм (також див. ?OHB як сигнальний медіатор і Суперечки в позапечінковому кетогенезі). Також важливо враховувати незалежні ефекти AcAc, d-?OHB та l-?OHB на метаболізм раку, і при розгляді HMGCL катаболізм лейцину також може бути порушений.

Ефекти кетогенної дієти (також див. Терапевтичне використання кетогенної дієти та екзогенних кетонових тіл) на моделях ракових тварин різноманітні (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Сейфрід та ін., 2011; Шукла та ін., 2014). Хоча епідеміологічні асоціації між ожирінням, раком і кетогенними дієтами обговорюються (Liskiewicz et al., 2016; Wright and Simone, 2016), мета-аналіз із використанням кетогенної дієти на тваринних моделях і в дослідженнях на людях припустив благотворний вплив на виживання, з переваги, проспективно пов’язані з величиною кетозу, часом початку дієти та локалізацією пухлини (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Лікування ракових клітин підшлункової залози кетоновими тілами (d-?OHB або AcAc) пригнічує ріст, проліферацію та гліколіз, а кетогенна дієта (81% ккал жирів, 18% білків, 1% вуглеводів) зменшує in vivo масу пухлини, глікемію та збільшення м’язової маси та маси тіла у тварин з імплантованим раком (Shukla et al., 2014). Подібні результати спостерігалися з використанням моделі клітин метастатичної гліобластоми у мишей, які отримували кетонові добавки в раціоні (Poff et al., 2014). І навпаки, кетогенна дієта (91% ккал жиру, 9% білка) підвищувала концентрацію ?OHB в крові та зменшувала глікемію, але не впливала ні на обсяг пухлини, ні на тривалість виживання у щурів з гліомою (De Feyter et al., 2016). Індекс глюкози кетонів був запропонований як клінічний індикатор, який покращує метаболічний контроль при лікуванні раку мозку, спричиненому кетогенною дієтою, у людей та мишей (Meidenbauer et al., 2015). Взявши разом, роль метаболізму кетонових тіл і кетонових тіл у біології раку є надзвичайними, оскільки кожен із них пропонує терапевтичні варіанти, але фундаментальні аспекти залишаються з’ясованими, з чітким впливом, що випливає з матриці змінних, включаючи (i) відмінності між екзогенним кетоном. тіла проти кетогенної дієти, (ii) тип ракової клітини, геномний поліморфізм, ступінь і стадія; і (iii) час і тривалість впливу кетотичного стану.

Доктор Хіменес Білий Халат
Кетогенез створюється кетоновими тілами шляхом розщеплення жирних кислот і кетогенних амінокислот. Цей біохімічний процес забезпечує енергією різні органи, зокрема мозок, за умов голодування як відповідь на відсутність глюкози в крові. Кетонові тіла в основному виробляються в мітохондріях клітин печінки. Хоча інші клітини здатні здійснювати кетогенез, вони не настільки ефективні в цьому, як клітини печінки. Оскільки кетогенез відбувається в мітохондріях, його процеси регулюються незалежно. Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Терапевтичне застосування кетогенної дієти та екзогенних кетонових тіл

Застосування кетогенної дієти та кетонових тіл як терапевтичних засобів також виникло в неракових контекстах, включаючи ожиріння та НАЖХП/НАСГ (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar and Crawford, 2012); серцева недостатність (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); неврологічні та нейродегенеративні захворювання (Martin et al., 2016; McNally and Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang and Cheng, 2010; Yao et al., 2011); вроджені порушення метаболізму (Scholl-B�rgi et al, 2015); і виконання вправ (Cox et al., 2016). Ефективність кетогенної дієти була особливо високо оцінена в терапії епілептичних припадків, особливо у пацієнтів, стійких до ліків. Більшість досліджень оцінювали кетогенну дієту у педіатричних пацієнтів і виявляли зниження частоти нападів приблизно на 50% через 3 місяці з покращенням ефективності при окремих синдромах (Wu et al., 2016b). Досвід є більш обмеженим у дорослих епілепсії, але подібне зниження є очевидним, з кращою відповіддю у пацієнтів із симптоматичною генералізованою епілепсією (Nei et al., 2014). Основні протисудомні механізми залишаються неясними, хоча постульовані гіпотези включають зниження утилізації/гліколізу глюкози, перепрограмований транспорт глутамату, непрямий вплив на АТФ-чутливі калієві канали або рецептор аденозину A1, зміну експресії ізоформи натрієвих каналів або вплив на циркулюючий гормон (гормони, що циркулюють в крові). Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). Залишається незрозумілим, чи протисудомний ефект пов’язаний насамперед із кетоновими тілами, чи через каскадні метаболічні наслідки дієт з низьким вмістом вуглеводів. Тим не менш, кетонові ефіри (див. нижче), здається, підвищують поріг судом на тваринних моделях спровокованих судом (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Дієти з низьким вмістом вуглеводів у стилі Аткінса і кетогенні дієти часто вважаються неприємними і можуть спричинити запор, гіперурикемію, гіпокальціємію, гіпомагніємію, призвести до нефролітіазу, кетоацидозу, викликати гіперглікемію та підвищити концентрацію циркулюючого холестерину та вільної жирної кислоти 2001, Kossoff and Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). З цих причин довготривала прихильність створює проблеми. Дослідження на гризунах зазвичай використовують характерний розподіл макроелементів (94% ккал жиру, 1% ккал вуглеводів, 5% білка, Bio-Serv F3666), що провокує сильний кетоз. Однак збільшення вмісту білка навіть до 10% ккал істотно зменшує кетоз, а обмеження білка на 5% надає змішані метаболічні та фізіологічні ефекти. Цей дієтичний склад також містить холін, що є ще однією змінною, яка впливає на схильність до пошкоджень печінки і навіть на кетогенез (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar та ін., 2013). Вплив тривалого споживання кетогенної дієти на мишах залишається не повністю визначеним, але нещодавні дослідження на мишах показали нормальне виживання та відсутність маркерів ураження печінки у мишей на кетогенних дієтах протягом їхнього життя, хоча метаболізм амінокислот, витрата енергії та передача сигналів інсуліну. були помітно перепрограмовані (Douris et al., 2015).

Механізми, що підвищують кетоз за допомогою механізмів, альтернативних кетогенним дієтам, включають використання попередників кетонових тіл, які вживаються всередину. Введення екзогенних кетонових тіл може створити унікальний фізіологічний стан, який не зустрічається в нормальній фізіології, оскільки концентрації циркулюючої глюкози та інсуліну є відносно нормальними, тоді як клітини можуть знижувати поглинання та використання глюкози. Самі кетонові тіла мають короткий період напіврозпаду, і прийом або вливання солі натрію ?OHB для досягнення терапевтичного кетозу провокує небажане навантаження натрієм. R/S-1,3-бутандіол є нетоксичним діаспиртом, який легко окислюється в печінці з утворенням d/l-?OHB (Desrochers et al., 1992). У різних експериментальних контекстах цю дозу вводили щодня мишам або щурам протягом семи тижнів, що дає циркулюючі концентрації ?OHB до 5 мМ протягом 2 годин після введення, які стабільні протягом щонайменше додаткових 3 годин (D' Агостіно та ін., 2013). Часткове пригнічення споживання їжі спостерігалося у гризунів, які отримували R/S-1,3-бутандіол (Carpenter and Grossman, 1983). Крім того, три хімічно різні ефіри кетонів (KEs), (i) моноефір R-1,3-бутандиолу та d-?OHB (R-3-гідроксибутил R-?OHB); (ii) гліцерил-трис-?OHB; і (iii) диефір ацетоацетату R,S-1,3-бутандиолу також були детально вивчені (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Невід'ємною перевагою першого є те, що після гідролізу естерази в кишечнику або печінці на моль KE утворюється 2 моль фізіологічного d-?OHB. Безпека, фармакокінетика та переносимість були найбільш детально вивчені у людей, які споживали R-3-гідроксибутил R-?OHB в дозах до 714 мг/кг, що давало циркулюючі концентрації d-?OHB до 6 мМ (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). У гризунів цей KE зменшує споживання калорій і загальний холестерин плазми, стимулює буру жирову тканину та покращує резистентність до інсуліну (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Останні результати свідчать про те, що під час фізичних навантажень у тренованих спортсменів прийом R-3-гідроксибутил R-?OHB в скелетних м’язах знижував гліколіз скелетних м’язів і концентрацію лактату в плазмі, посилював внутрішньом’язове окислення триацилгліцерину та зберігав вміст м’язового глікогену, навіть коли одночасно стимулювався секреція інсуліну (стимуляція секреції інсуліну). Кокс та ін., 2016). Потрібна подальша розробка цих інтригуючих результатів, оскільки покращення продуктивності вправ на витривалість переважно було зумовлено стійкою реакцією на КЕ у 2/8 суб’єктів. Тим не менш, ці результати підтверджують класичні дослідження, які вказують на перевагу окислення кетонів перед іншими субстратами (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), в тому числі під час вправ, і що треновані спортсмени можуть бути більш підготовленими до використання кетонів (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Нарешті, механізми, які можуть підтримувати покращення продуктивності вправи після рівного споживання калорій (по-різному розподіленого між макроелементами) та рівного споживання кисню, ще потрібно визначити.

Майбутня перспектива

Після того, як значною мірою стигматизували як шлях переповнення, здатний накопичувати токсичні викиди від спалювання жиру в станах з обмеженим вмістом вуглеводів (парадигма «кетотоксичності»), останні спостереження підтверджують ідею, що метаболізм кетонових тіл виконує оздоровчу роль навіть у станах, насичених вуглеводами, відкриваючи «кетогорметик». � гіпотеза. Хоча легкі харчові та фармакологічні підходи до маніпулювання метаболізмом кетонів роблять його привабливою терапевтичною метою, агресивно поставлені, але розважливі експерименти залишаються як у базових, так і в трансляційних дослідницьких лабораторіях. Незадоволені потреби виникли у сферах визначення ролі метаболізму кетонів при серцевій недостатності, ожирінні, НАЖХП/НАСГ, діабеті 2 типу та раку. Обсяг і вплив «неканонічних» сигнальних ролей кетонових тіл, включаючи регуляцію PTM, які, ймовірно, повертаються і переходять у метаболічні та сигнальні шляхи, потребують більш глибокого дослідження. Нарешті, позапечінковий кетогенез може відкрити інтригуючі паракринні та аутокринні сигнальні механізми та можливості впливати на сумісний метаболізм у нервовій системі та пухлинах для досягнення терапевтичних цілей.

Подяки

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Виноски

Ncbi.nlm.nih.gov

На закінчення, кетонові тіла виробляються печінкою для того, щоб використовуватися як джерело енергії, коли в організмі людини недостатньо глюкози. Кетогенез виникає, коли в крові низький рівень глюкози, особливо після того, як інші клітинні запаси вуглеводів вичерпані. Метою статті вище було обговорити багатовимірну роль кетонових тіл у паливному метаболізмі, передачі сигналів та терапевтиці. Обсяг нашої інформації обмежено хіропрактикою та проблемами здоров’я хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

Посилання на: �Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Зелена кнопка виклику зараз H .png

Додаткова тема для обговорення: «Гострий біль у спині».

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною відвідувань лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Травми та/або загострені стани, такі як �грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю. �

блозі зображення мультфільму паперового хлопчика

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***

Функція кетонів при кетозі

Функція кетонів при кетозі

Кетоз - це природна процедура, яку організм людини проходить на регулярній основі. Цей метод забезпечує клітини енергією з кетонів, якщо цукор недоступний. Помірний ступінь кетозу виникає, коли ми пропускаємо один-два прийоми їжі, не споживаємо багато вуглеводів протягом дня або займаємося спортом протягом тривалого часу. Коли виникає підвищений попит на енергію, а вуглеводи не відразу доступні для задоволення цієї потреби, згодом людський організм почне підвищувати рівень кетонів.

Якщо вуглеводи продовжувати обмежуватися протягом значної кількості часу, рівень кетонів може зрости ще більше. Ці більш глибокі ступені кетозу забезпечують багато сприятливих ефектів для всього організму. Цими перевагами можна скористатися, дотримуючись правил багатий жирами раціон. Однак більшість людей рідко страждають від кетозу, оскільки людський організм вважає за краще використовувати цукор або глюкозу як основне джерело енергії. Нижче ми обговоримо кетоз, кетони та те, як ці процедури працюють разом, щоб зберегти клітини здоровими.

Як поживні речовини перетворюються в енергію

Людський організм переробляє кілька видів поживних речовин, щоб виробляти необхідну йому енергію. Вуглеводи, білки та жири можуть перетворюватися в енергію, щоб підживлювати різні метаболічні процеси. Якщо ви споживаєте продукти з високим вмістом вуглеводів або надмірну кількість білка, ваші клітини розщеплюють їх на простий цукор, який називається глюкозою. Це відбувається тому, що цукор забезпечує клітини найшвидшим джерелом АТФ, який є однією з основних енергетичних молекул, необхідних для живлення практично кожної системи людського тіла.

Наприклад, більше АТФ означає більше енергії клітини, а більше калорій призводить до більшої кількості АТФ. Насправді кожна калорія, споживана з вуглеводів, білків і жирів, може бути використана для максимізації рівня АТФ. Людський організм споживає багато цих поживних речовин, щоб підтримувати належну роботу всіх своїх структур. Якщо ви споживаєте більш ніж достатню кількість їжі, тим не менш, буде занадто багато цукру, якого ваша система не потребує. Але, враховуючи це, що робить організм людини з усім цим надлишком цукру? Замість того, щоб усунути зайві калорії, які не потрібні організму, він відкладе їх у вигляді жиру, де їх можна буде використати пізніше, коли клітини потребують енергії.

Організм людини зберігає енергію двома способами:

  • Глікогенез. Завдяки цій процедурі надлишок глюкози перетворюється на глікоген, або збережену форму глюкози, яка зберігається в печінці та м’язах. Дослідники підрахували, що весь людський організм зберігає близько 2000 калорій у формі м’язового та печінкового глікогену. Зазвичай це означає, що рівень глікогену буде використаний протягом 6-24 годин, якщо не буде споживано додаткових калорій. Альтернативна система накопичення енергії може допомогти підтримувати організм людини, коли рівень глікогену знижується: ліпогенез.
  • Ліпогенез. Коли в м’язах і печінці є достатня кількість глікогену, будь-який надлишок глюкози перетворюється на жири і накопичується за допомогою процедури, яка називається ліпогенез. У порівнянні з нашими обмеженими запасами глікогену, наші запаси жиру майже нескінченні. Вони дають нам можливість підтримувати себе протягом тижнів або навіть місяців без достатньої кількості їжі.

Коли їжа обмежена, а споживання поживних речовин, таких як вуглеводи, обмежено, глікогенез і ліпогенез більше не активні. Швидше, ці процедури замінюються глікогенолізом та ліполізом, які звільняють енергію від глікогену та жирових запасів у всьому тілі людини. Однак, коли в клітинах більше немає цукру, жиру чи глікогену, відбувається щось несподіване. Жир продовжуватиме використовуватися як паливо, але також виробляється альтернативне джерело палива, відоме як кетони. Через це відбувається процес кетозу.

Чому виникає кетоз?

Коли у вас немає доступу до їжі, наприклад, коли ви спите, голодуєте або дотримуєтесь кетогенної дієти, тоді людський організм перетворює частину накопиченого жиру в надзвичайно ефективні енергетичні молекули, відомі як кетони. Кетони синтезуються після повного розпаду жирів на жирні кислоти та гліцерин, за що ми можемо подякувати здатності нашої клітини змінювати метаболічні шляхи. Хоча жирні кислоти і гліцерин перетворюються на паливо по всьому тілу, вони не використовуються клітинами мозку як енергія.

Оскільки ці поживні речовини перетворюються в енергію занадто повільно, щоб підтримувати роботу мозку, цукор все ще вважається основним джерелом палива для мозку. Цей процес також допомагає нам зрозуміти, чому ми створюємо кетони. Без альтернативного джерела енергії мозок був би надзвичайно вразливим, якщо ми не споживаємо достатньо калорій. Наші м’язи миттєво розкладаються і перетворюються на цукор, щоб нагодувати наш голодний мозок. Без кетонів людська раса, швидше за все, вимерла б.

Доктор Хіменес Білий Халат
Було продемонстровано, що кетогенна дієта, модифікована з низьким вмістом вуглеводів, має багато переваг для здоров’я, включаючи втрату ваги та підвищену здатність боротися з діабетом. Цей тип дієт має чудовий спосіб забезпечити мозок енергією. Дослідження показали, що введення кетозу має здатність знижувати рівень інсуліну, звільняючи жир від жирових клітин. Дослідники також показали, що кетогенна дієта може мати значну метаболічну перевагу, що призводить до спалювання більше калорій, ніж при будь-якій іншій дієті. Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Спосіб отримання кетонів

Людський організм розщеплює жир на жирні кислоти і гліцерин, які можуть використовуватися як паливо в клітинах безпосередньо, але не мозком. Щоб задовольнити потреби мозку, жирні кислоти з жирів і гліцерину проходять через печінку, де потім перетворюються на глюкозу, або цукор, і кетони. Гліцерин проходить процес під назвою глюконеогенез, який перетворює його в глюкозу, де жирні кислоти перетворюються на кетонові тіла за допомогою процедури, яка називається кетогенез. В результаті кетогенезу утворюється кетонове тіло, яке називається ацетоацетатом. Потім ацетоацетат перетворюється на два різних типи кетонових тіл:

  • Бета-гідроксибутират (BHB). Після кето-адаптації протягом кількох тижнів клітини почнуть перетворювати ацетоацетат в BHB, оскільки він є більш ефективним джерелом палива, де він руйнує додаткову хімічну реакцію, яка забезпечує більше енергії для клітини порівняно з ацетоацетатом. Дослідження показали, що людський організм і мозок воліють використовувати BHB і ацетоацетат для отримання енергії, оскільки клітини можуть використовувати його на 70 відсотків краще, ніж цукор або глюкозу.
  • Ацетон.�Ця речовина іноді може метаболізуватися в глюкозу, однак вона значною мірою виводиться як відходи. Саме це забезпечує виразний запах дихання, який навчилися розуміти багато людей, які дотримуються кетогенної дієти.

Згодом організм людини буде виділяти менше надлишків кетонових тіл або ацетону, і, якщо ви використовуєте кетогенні палички для контролю свого ступеня кетозу, ви можете повірити, що він сповільнюється. Оскільки мозок спалює BHB як паливо, клітини намагаються надати мозку якомога більше ефективної енергії. Ось чому довгострокові споживачі з низьким вмістом вуглеводів не виявлять глибоких рівнів кетозу в аналізах сечі. Насправді, довгострокові люди, які дотримуються кето-дієти, можуть витримати близько 50 відсотків своєї базової потреби в енергії і 70 відсотків потреби мозку в енергії за рахунок кетонів. Тому не варто дозволяти аналізам сечі вводити вас в оману.

Значення глюконеогенезу

Незалежно від того, наскільки кето-адаптованим може стати людський організм, клітини все одно потребують глюкози для належного функціонування. Щоб задовольнити енергетичні потреби людського розуму і тіла, які не можуть бути задоволені кетонами, печінка ініціює процес, який називається глюконеогенез. Амінокислоти в білках і лактат у м’язах також можуть трансформуватися в глюкозу.

Перетворюючи амінокислоти, гліцерин і лактат в глюкозу, печінка може задовольнити потреби людського організму та мозку в глюкозі під час голодування та обмеження вуглеводів. Ось чому немає жодної важливої ​​вимоги до вуглеводів, які повинні бути включені в наш раціон. Печінка, як правило, забезпечить достатню кількість цукру в крові, щоб ваші власні клітини могли вижити.

Однак важливо пам’ятати, що певні параметри, такі як вживання в їжу занадто великої кількості білка, можуть перешкоджати кетозу та підвищити потребу в глюконеогенезі. Рівень інсуліну і вироблення кетонів тісно пов’язані. Джерела білка, які зазвичай споживаються на кетогенній дієті, також можуть підвищити рівень інсуліну. У відповідь на підвищення рівня інсуліну кетогенез знижується, що підвищує потребу в глюконеогенезі для утворення більшої кількості цукру.

Це причина, чому вживання занадто великої кількості білка може погіршити вашу здатність до кетозу. Але це не обов’язково означає, що ви також повинні обмежувати споживання білка. Обмежуючи споживання білка, ваші м’язові клітини будуть використовуватися для вироблення цукру, який потребує ваш організм і мозок для палива. При правильному керівництві ви можете споживати ідеальну кількість білка, необхідну вашому організму для підтримки м’язової маси та задоволення потреб у глюкозі, коли ви на шляху до кетозу.

Розпізнавання шляху до кетозу

Майже все наше розуміння кетозу походить від досліджень людей, які голодували з будь-якої їжі, а не тільки з кетогенної дієти. Однак ми можемо зробити багато висновків щодо кетогенної дієти на основі того, що дослідники виявили під час досліджень голодування. Спочатку розглянемо фази, які проходить тіло під час голодування:

1 етап – фаза виснаження глікогену – від 6 до 24 годин голодування

На цьому етапі більшість енергії виробляється глікогеном. Протягом цього часу рівень гормонів починає змінюватися, що спричиняє посилення глюконеогенезу та спалювання жиру, однак вироблення кетонів ще не активна.

2 стадія – глюконеогенна стадія – голодування від 2 до 10 днів

На цій фазі глікоген повністю виснажується, і глюконеогенез забезпечує клітини енергією. Кетони починають вироблятися на знижених рівнях. Ви помітите, що у вас з’являється кето-дихання, і ви частіше сечовипускаєтеся через підвищення рівня ацетону в крові. Час для цієї фази дуже великий (від двох до десяти днів), оскільки залежить від того, хто постить. Наприклад, здорові чоловіки та люди з ожирінням мають тенденцію залишатися в глюконеогенній фазі протягом тривалого періоду часу порівняно зі здоровими жінками.

3 стадія – кетогенна стадія – після 2 днів голодування або більше

Ця фаза характеризується зменшенням розпаду білка для отримання енергії через збільшення споживання жирів і кетонів. На цій фазі ви напевно перебуваєте в кетозі. Кожна людина може ввійти в цю точку з різною швидкістю залежно від способу життя та генетичних змінних, рівня їхньої фізичної активності та кількості разів, коли вони голодували та/або обмежували вуглеводи раніше. Незалежно від того, дотримуєтеся ви кетогенної дієти чи голодуєте, ви можете пройти через ці фази, але це не гарантує таких же переваг голодування, як від кетогенної дієти.

Кетоз кетогенної дієти проти кетозу голодування

Кетоз, який ви відчуваєте на кетогенній дієті, вважається набагато безпечнішим і здоровішим у порівнянні з кетозом, який ви отримуєте під час голодування. Під час голодування людський організм не має жодних харчових ресурсів, тому починає перетворювати білок з ваших м’язів у цукор. Це викликає швидке скорочення м’язів.

З іншого боку, кетогенна дієта дає нам найздоровіший і безпечний спосіб відчути переваги кетозу. Обмеження вуглеводів при збереженні достатнього споживання калорій з білків і жирів дозволяє кетогенній процедурі підтримувати м’язову тканину, використовуючи кетоз і кетонові тіла, які ми виробляємо як паливо, без необхідності використовувати цінну м’язову масу. Багато досліджень виявили, що кетони також можуть мати низку корисних ефектів на весь організм.

Кетоацидоз: погана сторона кетозу

Кетоацидоз є потенційно смертельним станом, який виникає, коли в крові накопичується надмірна кількість кетонів. Деякі медичні працівники можуть порадити не підвищувати рівень кетонів за допомогою кетогенної дієти, оскільки вони бояться, що ви можете захворіти на кетоацидоз. Практика кетозу тісно регулюється печінкою, а також весь організм нечасто виробляє більше кетонів, ніж йому потрібно для палива. Ось чому кетогенну дієту називають безпечним та ефективним способом увійти в кетоз.

З іншого боку, кетоацидоз частіше виникає у діабетиків 1 і 2 типу, у яких рівень глюкози не контролюється. Поєднання дефіциту інсуліну та більш високого рівня глюкози, які зазвичай зустрічаються у людей з цукровим діабетом, породжує порочне коло, що призводить до накопичення кетонів в крові. Тим не менш, обмежуючи вуглеводи, здорові люди та пацієнти з цукровим діабетом можуть продовжувати контролювати рівень глюкози, а також відчувати переваги використання кетонів як палива.

Збираємо всі разом

Кетогенез забирає жирні кислоти з накопиченого жиру і перетворює його в кетони. Згодом кетони викидаються в кров. Процедура, коли організм спалює кетони для отримання палива, відома як кетоз. Однак не всі клітини можуть використовувати кетони як паливо. Деякі клітини завжди використовують глюкозу для відповідного функціонування. Щоб задовольнити енергетичні потреби, які не можуть бути задоволені кетонами, ваша печінка використовує процес, який називається глюконеогенез. Глюконеогенез - це процедура, при якій печінка перетворює гліцерин з жирних кислот, амінокислоти з білків і лактат з м'язів у глюкозу. У сукупності кетогенез і глюконеогенез виробляють кетони і глюкозу, які задовольняють всі енергетичні потреби організму, коли їжа недоступна або коли вуглеводи обмежені.

Хоча кетони добре відомі як альтернативне паливо, вони також дають нам кілька унікальних переваг. Найкращий і найбезпечніший спосіб отримати всі переваги кетозу - це просто дотримуватися кетогенної дієти. Таким чином, ви не зіткнетеся з шансом втратити цінну м’язову масу або викликати потенційно смертельний стан кетоацидозу. Але кетогенна дієта дещо більш тонка, ніж думають багато чоловіків і жінок. Мова йде не лише про обмеження вуглеводів, а й про те, щоб споживати достатню кількість жирів, білків та загального споживання калорій, які в кінцевому підсумку є життєво важливими. Обсяг нашої інформації обмежується проблемами хіропрактики та хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

Зелена кнопка виклику зараз H .png

Додаткова тема для обговорення: «Гострий біль у спині».

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною відвідувань лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Травми та/або загострені стани, такі як �грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю. �

блозі зображення мультфільму паперового хлопчика

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***

Які ризики надмірної експресії Nrf2?

Які ризики надмірної експресії Nrf2?

Команда сигнальний шлях фактора 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, найбільш відомий як Nrf2, є захисним механізмом, який функціонує як «головний регулятор» антиоксидантної реакції людського організму. Nrf2 визначає рівень окисного стресу в клітинах і запускає захисні антиоксидантні механізми. Хоча активація Nrf2 може мати багато переваг, «надмірна експресія» Nrf2 може мати кілька ризиків. Здається, що збалансований рівень NRF2 є важливим для запобігання загального розвитку різноманітних захворювань на додаток до загального поліпшення цих проблем зі здоров’ям. Однак NRF2 також може викликати ускладнення. Основною причиною «надекспресії» NRF2 є генетична мутація або триваючий хронічний вплив хімічного або окисного стресу, серед іншого. Нижче ми обговоримо негативні сторони надекспресії Nrf2 і продемонструємо механізми її дії в організмі людини.

рак

Дослідження показали, що миші, які не експресують NRF2, більш схильні до розвитку раку у відповідь на фізичну та хімічну стимуляцію. Однак подібні дослідження показали, що надмірна активація NRF2 або навіть інактивація KEAP1 може призвести до загострення деяких видів раку, особливо якщо ці шляхи були перервані. Надмірна активність NRF2 може виникнути через куріння, де безперервна активація NRF2 вважається причиною раку легенів у курців. Надмірна експресія Nrf2 може призвести до того, що ракові клітини не самознищуються, тоді як періодична активація NRF2 може запобігти індукції токсинів раковими клітинами. Крім того, оскільки надекспресія NRF2 збільшує антиоксидантну здатність людського організму функціонувати за межами окислювально-відновного гомеостазу, це посилює поділ клітин і створює неприродну схему метилювання ДНК та гістонів. Це в кінцевому підсумку може зробити хіміотерапію та променеву терапію менш ефективними проти раку. Тому обмеження активації NRF2 такими речовинами, як DIM, лютеолін, Zi Cao або саліноміцин, може бути ідеальним для пацієнтів з раком, хоча надмірна активація Nrf2 не повинна розглядатися як єдина причина раку. Дефіцит поживних речовин може вплинути на гени, включаючи NRF2. Це може бути одним із способів того, як недоліки сприяють утворенню пухлин.

Печінка

Надактивація Nrf2 також може вплинути на функцію окремих органів в організмі людини. Надмірна експресія NRF2 може в кінцевому підсумку блокувати вироблення інсуліноподібного фактора росту 1, або IGF-1, у печінці, який є важливим для регенерації печінки.

Серце

У той час як гостра надекспресія Nrf2 може мати свої переваги, постійна надекспресія NRF2 може викликати довгострокові шкідливі ефекти на серце, такі як кардіоміопатія. Експресія NRF2 може бути збільшена за рахунок високого рівня холестерину або активації HO-1. Вважається, що це є причиною того, що хронічний підвищений рівень холестерину може викликати проблеми зі здоров'ям серцево-судинної системи.

Вітіліго

Також було продемонстровано, що надмірна експресія NRF2 пригнічує здатність до репігментації при вітіліго, оскільки вона може перешкоджати дії тирозинази або TYR, яка є важливою для репігментації через меланіногенез. Дослідження показали, що цей процес може бути однією з основних причин того, чому люди з вітіліго, здається, не активують Nrf2 так само ефективно, як люди без вітіліго.

Чому NRF2 може не функціонувати належним чином

Хормесіс

NRF2 має бути активований горметично, щоб мати можливість скористатися його перевагами. Іншими словами, Nrf2 не повинен запускатися щохвилини або щодня, тому було б чудовою ідеєю робити перерви, наприклад, 5 днів на 5 вихідних або через день. NRF2 також повинен досягти певного порогу, щоб запустити його гормональну реакцію, де невеликого стресора може бути недостатньо, щоб його запустити.

DJ-1 Окислення

Білкова дегліказа DJ-1, або просто DJ-1, також званий білком хвороби Паркінсона, або PARK7, є головним регулятором і детектором окислювально-відновного статусу в організмі людини. DJ-1 має важливе значення для регулювання того, як довго NRF2 може виконувати свою функцію та виробляти антиоксидантну відповідь. У разі надмірного окислення DJ-1 клітини зроблять білок DJ-1 менш доступним. Цей процес спонукає активацію NRF2 занадто швидко закінчуватися, оскільки DJ-1 має першорядне значення для підтримки збалансованих рівнів NRF2 і запобігання їх розпаду в клітині. У випадку, якщо білок DJ-1 не існує або переокислений, експресія NRF2, ймовірно, буде мінімальною, навіть за допомогою DIM або альтернативних активаторів NRF2. Експресія DJ-1 необхідна для відновлення порушеної дії NRF2.

Хронічні захворювання

Якщо у вас є хронічні захворювання, включаючи CIRS, хронічні інфекції/дисбактеріоз/SIBO, або накопичення важких металів, таких як ртуть та/або з кореневих каналів, це може перешкоджати системам NRF2 та фазі детоксикації. Замість того, щоб окислювальний стрес перетворював NRF2 на антиоксидант, NRF2 не спрацьовує, і окислювальний стрес може залишатися в клітині і спричиняти пошкодження, тобто антиоксидантної реакції немає. Це важлива причина, чому багато людей з CIRS мають кілька чутливих і схильні до численних факторів. Деякі люди вважають, що вони можуть мати реакцію herx, однак ця реакція може лише пошкоджувати клітини далі. Лікування хронічних захворювань, однак, дозволить печінці викидати токсини в жовч, поступово розвиваючи горметичну відповідь активації NRF2. Якщо жовч залишається токсичною і не виводиться з організму людини, вона відновить окислювальний стрес NRF2 і спричинить погіршення самопочуття після того, як вона повторно всмоктується з шлунково-кишкового тракту або шлунково-кишкового тракту. Наприклад, охратоксин А може блокувати NRF2. Крім лікування проблеми, інгібітори гістондеацетилази можуть блокувати окислювальну реакцію ряду факторів, які викликають активацію NRF2, але вони також можуть перешкоджати нормальному запуску NRF2, що в кінцевому підсумку може не виконувати своєї мети.

Порушення регуляції риб’ячого жиру

Холінергічні речовини – це речовини, які підвищують ацетилхолін, або ACh, і холін в мозку через збільшення ACh, особливо при пригніченні розпаду ACh. Пацієнти з CIRS часто мають проблеми з порушенням регуляції рівня ацетилхоліну в організмі людини, особливо в мозку. Риб’ячий жир запускає NRF2, активуючи його захисний антиоксидантний механізм у клітинах. Люди з хронічними захворюваннями можуть мати проблеми з когнітивним стресом і ексайтотоксичністю ацетилхоліну через накопичення фосфаторганічних речовин, що може призвести до того, що риб’ячий жир викликає запалення в організмі людини. Дефіцит холіну додатково викликає активацію NRF2. Включення холіну у ваш раціон (поліфенолів, яєць тощо) може допомогти посилити ефекти холінергічної дисрегуляції.

Що зменшує NRF2?

Зменшення надмірної експресії NRF2 найкраще для людей з раком, хоча це може бути корисно для багатьох інших проблем зі здоров’ям.

Дієта, харчові добавки та звичайні ліки:

  • Апігенін (вищі дози)
  • Бруцея яванська
  • Каштани
  • EGCG (високі дози збільшують NRF2)
  • Пажитник (тригонелін)
  • Hiba (хінокітіол/?-туяпліцин)
  • Дієта з високим вмістом солі
  • Лютеолін (селера, зелений перець, петрушка, лист перілли та ромашковий чай – більш високі дози можуть збільшити NRF2 – 40 мг/кг лютеоліну тричі на тиждень)
  • Метформін (хронічний прийом)
  • N-ацетил-L-цистеїн (NAC, блокуючи окислювальну відповідь, особливо у високих дозах)
  • Цедра апельсина (має поліметоксильовані флавоноїди)
  • Кверцетин (вищі дози можуть збільшити NRF2 – 50 мг/кг/день кверцетину)
  • Саліноміцин (лікарський засіб)
  • Ретинол (повністю транс-ретиноева кислота)
  • Вітамін С у поєднанні з кверцетином
  • Цзи Цао (Пурпурний Громвел має Шиконін/Алканін)

Шляхи та інше:

  • Бах1
  • BET
  • Біоплівки
  • Брусатол
  • Камптотецин
  • DNMT
  • DPP-23
  • EZH2
  • Передача сигналів глюкокортикоїдних рецепторів (дексаметазон і бетаметазон також)
  • ГСК-3? (регуляторний зворотній зв'язок)
  • Активація HDAC?
  • Галофугінон
  • Гомоцистеїн (ALCAR може змінити цей гомоцистеїн, що викликає низькі рівні NRF2)
  • IL-24
  • Keep1
  • MDA-7
  • NF?B
  • Охратоксин А (види Aspergillus і pencicllium)
  • Білок промієлоцитарної лейкемії
  • p38
  • p53
  • p97
  • Альфа-рецептор ретиноєвої кислоти
  • селеніт
  • SYVN1 (Hrd1)
  • Інгібування STAT3 (наприклад, криптотаншинон)
  • Тестостерон (і тестостерону пропіонат, хоча TP інтраназально може збільшити NRF2)
  • Trecator (етіонамід)
  • Trx1 (через зменшення Cys151 в Keap1 або Cys506 в області NLS Nrf2)
  • Тролокс
  • Вориностат
  • Дефіцит цинку (погіршує роботу мозку)

Nrf2 Механізм дії

Окислювальний стрес запускається через CUL3, де NRF2 з KEAP1, негативного інгібітора, згодом потрапляє в ядро ​​цих клітин, стимулюючи транскрипцію ARE, перетворюючи сульфіди в дисульфіди та перетворюючи їх на більше антиоксидантних генів, що призводить до активізації антиоксидантів, наприклад як GSH, GPX, GST, SOD тощо. Решту їх можна побачити у списку нижче:
  • Збільшує AKR
  • Збільшує АРЕ
  • Підвищує ATF4
  • Збільшує Bcl-xL
  • Підвищує Bcl-2
  • Підвищує BDNF
  • Збільшує BRCA1
  • Збільшує c-червень
  • Збільшує CAT
  • Підвищує цГМФ
  • Підвищує CKIP-1
  • Підвищує CYP450
  • Збільшує Cul3
  • Підвищує ГКЛ
  • Збільшує GCLC
  • Збільшує GCLM
  • Підвищує ГКС
  • Збільшує GPx
  • Збільшує GR
  • Підвищує GSH
  • Збільшує податок на товари та послуги
  • Збільшує HIF1
  • Підвищує HO-1
  • Підвищує HQO1
  • Підвищує HSP70
  • Підвищує рівень ІЛ-4
  • Підвищує рівень ІЛ-5
  • Підвищує рівень ІЛ-10
  • Підвищує рівень ІЛ-13
  • Збільшує К6
  • Збільшує К16
  • Збільшує К17
  • Збільшує mEH
  • Збільшує Mrp2-5
  • Підвищує НАДФН
  • Підвищує рівень 1
  • Збільшує NQO1
  • Підвищує PPAR-альфа
  • Збільшує Prx
  • Збільшує р62
  • Збільшує Sesn2
  • Збільшує Slco1b2
  • Збільшує sMafs
  • Збільшує СОД
  • Збільшує Trx
  • Збільшує Txn(d)
  • Збільшує UGT1(A1/6)
  • Підвищує VEGF
  • Зменшує ADAMTS (4/5)
  • Знижує альфа-SMA
  • Знижує АЛТ
  • Зменшує AP1
  • Знижує АСТ
  • Зменшує Бах1
  • Знижує ЦОГ-2
  • Зменшує DNMT
  • Знижує FASN
  • Знижує FGF
  • Зменшує HDAC
  • Знижує IFN-?
  • Знижує IgE
  • Знижує IGF-1
  • Знижує рівень IL-1b
  • Знижує рівень ІЛ-2
  • Знижує рівень ІЛ-6
  • Знижує рівень ІЛ-8
  • Знижує рівень ІЛ-25
  • Знижує рівень ІЛ-33
  • Зменшує iNOS
  • Знижує LT
  • Зменшує Keap1
  • Знижує MCP-1
  • Знижує MIP-2
  • Знижує MMP-1
  • Знижує MMP-2
  • Знижує MMP-3
  • Знижує MMP-9
  • Знижує MMP-13
  • Зменшує NfkB
  • Зменшує NO
  • Зменшує SIRT1
  • Знижує TGF-b1
  • Знижує TNF-альфа
  • Знижує Tyr
  • Зменшує VCAM-1
  • Закодований з гена NFE2L2, NRF2 або фактор 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, є фактором транскрипції в базовій лейциновій блискавці, або bZIP, надсімействі, яка використовує Cap'n'Collar, або структуру CNC.
  • Він стимулює азотні ферменти, ферменти біотрансформації та транспортери витоку ксенобіотиків.
  • Це важливий регулятор при індукції генів антиоксидантів і ферментів детоксикації фази II, які захищають клітини від пошкоджень, спричинених окислювальним стресом та електрофільними атаками.
  • Під час гомеостатичних умов Nrf2 секвеструється в цитозолі шляхом тілесного приєднання N-кінцевого домену Nrf2 або Kelch-подібного ECH-асоційованого білка або Keap1, також званого INrf2 або інгібітором Nrf2, інгібуючи активацію Nrf2.
  • Він також може контролюватися за допомогою селенопротеїну тіоредоксин редуктази 1 ссавців або TrxR1, який функціонує як негативний регулятор.
  • Після вразливості до електрофільних стресорів Nrf2 відокремлюється від Keap1, переміщаючись у ядро, де потім гетеродимеризується за допомогою ряду білків-регуляторів транскрипції.
  • Часті взаємодії включають такі взаємодії органів транскрипції Jun і Fos, які можуть бути членами сімейства білків-активаторів факторів транскрипції.
  • Після димеризації ці комплекси зв’язуються з компонентами ARE/EpRE, які реагують на антиоксиданти/електрофіли, і активують транскрипцію, як це стосується комплексу Jun-Nrf2, або пригнічують транскрипцію, подібно до комплексу Fos-Nrf2.
  • Позиціонування ARE, яке запускається або пригнічується, визначить, які гени транскрипційно контролюються цими змінними.
  • Коли активується ARE:
  1. Активація синтезу антиоксидантів здатна детоксикувати АФК, як каталаза, супероксиддисмутаза або СОД, GSH-пероксидаза, GSH-редуктаза, GSH-трансфераза, НАДФН-хіноноксидоредуктаза або NQO1, цитохром Р450, моноокситіогеназа, система цитохрому Р70 редуктаза і HSPXNUMX.
  2. Активація цієї GSH-синтази забезпечує помітне зростання внутрішньоклітинного рівня GSH, що є досить захисним.
  3. Посилення цього синтезу та ступеня ферментів фази II, таких як UDP-глюкуронозилтрансфераза, N-ацетилтрансферази та сульфотрансферази.
  4. Підвищення регуляції HO-1, який є дійсно захисним рецептором з потенційним зростанням CO, що в поєднанні з NO дозволяє вазодилатацію ішемізованих клітин.
  5. Зменшення перевантаження залізом за рахунок підвищення рівня феритину та білірубіну як ліпофільного антиоксиданту. Обидва білки фази II разом з антиоксидантами здатні фіксувати хронічний окислювальний стрес, а також відновлювати нормальну окислювально-відновну систему.
  • GSK3? під керівництвом AKT і PI3K фосфорилює Fyn, що призводить до ядерної локалізації Fyn, яка Fyn фосфорилює Nrf2Y568, що призводить до ядерного експорту та деградації Nrf2.
  • NRF2 також послаблює реакцію TH1/TH17 і збагачує відповідь TH2.
  • Інгібітори HDAC ініціювали сигнальний шлях Nrf2 і регулювали, що нижній Nrf2 спрямований на HO-1, NQO1 і каталітичну субодиницю глутамат-цистеїн-лігази або GCLC, стримуючи Keap1 і заохочуючи дисоціацію Keap1 від Nrf2, Nrflo і Nrf2. - Є обов'язковими.
  • Nrf2 включає період напіввиведення приблизно 20 хвилин у базальних умовах.
  • Зменшення IKK? пул через прив'язку Keap1 зменшує I?B? деградація і може бути невловимим механізмом, за допомогою якого було доведено, що активація Nrf2 інгібує активацію NF?B.
  • Keap1 не завжди потрібно знижувати, щоб NRF2 працював, наприклад хлорофілін, чорниця, елагова кислота, астаксантин і поліфеноли чаю можуть підвищити NRF2 і KEAP1 на 400 відсотків.
  • Nrf2 регулює негативно через термін стеароіл-КоА-десатурази, або SCD, і цитрат-ліази, або CL.

Генетика

KEAP1

rs1048290

  • Алель C – показав значний ризик і захисний ефект проти лікарсько-резистентної епілепсії (DRE)

rs11085735 (я AC)

  • пов'язаний зі швидкістю зниження функції легенів у LHS

КАРТА

rs242561

  • Алель T – захисний алель для паркінсонічних розладів – мав міцніше зв’язування NRF2/sMAF і був пов’язаний з вищими рівнями мРНК MAPT у 3 різних областях мозку, включаючи кору мозочка (CRBL), скроневу кору (TCTX), внутрішньодолькову білу речовину (WHMT).

NFE2L2 (NRF2)

rs10183914 (я CT)

  • Алель T – підвищення рівня білка Nrf2 і відстрочений вік початку хвороби Паркінсона на чотири роки

rs16865105 (я AC)

  • Алель С – мав більший ризик хвороби Паркінсона

rs1806649 (я CT)

  • Алель C – був ідентифікований і може мати значення для етіології раку молочної залози.
  • пов’язані з підвищеним ризиком госпіталізації в періоди високого рівня PM10

rs1962142 (я GG)

  • Алель T – асоціюється з низьким рівнем експресії NRF2 в цитоплазмі (P = 0.036) і негативною експресією сульфіредоксину (P = 0.042)
  • Алель – захищений від зниження кровотоку передпліччя (FEV) (об’єм форсованого видиху за одну секунду) по відношенню до куріння сигарети (p = 0.004)

rs2001350 (я TT)

  • Алель T – захищений від зниження ОФВ (об’єм форсованого видиху за одну секунду) по відношенню до куріння сигарети (р = 0.004)

rs2364722 (я AA)

  • Алель – захищений від зниження ОФВ (об’єм форсованого видиху за одну секунду) по відношенню до куріння сигарети (р = 0.004)

rs2364723

  • Алель С – пов’язаний зі значно зниженим ОФВ у японських курців з раком легенів

rs2706110

  • Алель G – показав значний ризик і захисний ефект проти епілепсії, резистентної до ліків (DRE)
  • Алелі AA – показали значно знижену експресію KEAP1
  • Алелі AA – були пов’язані з підвищеним ризиком раку молочної залози (P = 0.011)

rs2886161 (я TT)

  • Алель Т - пов'язана з хворобою Паркінсона

rs2886162

  • Алель – був пов’язаний з низькою експресією NRF2 (P = 0.011; OR, 1.988; CI, 1.162×3.400), а генотип AA був пов’язаний з гіршою виживаністю (P = 0.032; HR, 1.687; CI, 1.047×2.748)

rs35652124 (я TT)

  • Алель – пов’язаний з вищим, пов’язаним із віком на початку хвороби Паркінсона проти алеля G
  • Алель С – мав збільшення білка NRF2
  • Алель T – мав менше білка NRF2 і більший ризик серцевих захворювань і кров’яного тиску

rs6706649 (я CC)

  • Алель C – мав нижчий білок NRF2 і підвищував ризик хвороби Паркінсона

rs6721961 (я GG)

  • Алель Т – мав нижчий білок NRF2
  • Алелі ТТ – зв’язок між курінням сигарет у завзятих курців і зниженням якості сперми
  • Алель TT – асоціюється з підвищеним ризиком раку молочної залози [P = 0.008; АБО 4.656; довірчий інтервал (CI), 1.350×16.063] і алель T були пов’язані з низькою ступенем експресії білка NRF2 (P = 0.0003; OR, 2.420; CI, 1.491×3.926) та негативною експресією SRXN1 (P = 0.047; OR; 1.867; CI = 1.002�3.478)
  • Алель T – алель також був номінально пов’язаний із 28-денною смертністю, пов’язаною з ALI, після синдрому системної запальної відповіді
  • Алель T – захищений від зниження ОФВ (об’єм форсованого видиху за одну секунду) по відношенню до куріння сигарети (р = 0.004)
  • Алель G – пов’язаний з підвищеним ризиком розвитку ALI після серйозної травми у європейців та афроамериканців (відношення шансів, АБО 6.44; 95% довірчий інтервал
  • Алелі AA – пов’язані з астмою, спричиненою інфекцією
  • Алелі AA – демонстрували значно знижену експресію гена NRF2 і, як наслідок, підвищений ризик раку легенів, особливо тих, хто коли-небудь курив
  • Алелі AA – мали значно вищий ризик розвитку ЦД 2 типу (OR 1.77; 95% ДІ 1.26, 2.49; p = 0.011) порівняно з тими, хто має генотипом CC
  • Алелі AA – сильний зв’язок між відновленням ран і пізньою токсичністю радіації (пов’язаний зі значно більш високим ризиком розвитку пізніх наслідків у афроамериканців з тенденцією у європеоїдної раси)
  • пов’язані з пероральною терапією естрогенами та ризиком венозної тромбоемболії у жінок у постменопаузі

rs6726395 (я AG)

  • Алель – захищений від зниження ОФВ1 (об’єм форсованого видиху за одну секунду) по відношенню до куріння сигарети (р = 0.004)
  • Алель – пов’язаний зі значно зниженим ОФВ1 у японських курців з раком легенів
  • Алелі GG – мали вищі рівні NRF2 і знижений ризик макулярної дегенерації
  • Алелі GG – мали вищу виживаність при холангіокарциномі

rs7557529 (я CT)

  • Алель С - пов'язана з хворобою Паркінсона
Доктор Хіменес Білий Халат
Окислювальний стрес та інші стресори можуть викликати пошкодження клітин, що в кінцевому підсумку може призвести до різноманітних проблем зі здоров’ям. Дослідження показали, що активація Nrf2 може сприяти захисному антиоксидантному механізму людського організму, однак дослідники обговорювали, що надмірна експресія Nrf2 може мати величезні ризики для загального здоров’я та самопочуття. Різні типи раку також можуть виникати при надмірній активації Nrf2. Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Сульфорафан та його вплив на рак, смертність, старіння, мозок і поведінку, хвороби серця тощо

Ізотіоціанати є одними з найважливіших рослинних сполук, які ви можете отримати у своєму раціоні. У цьому відео я роблю для них найповнішу справу, яку коли-небудь робили. Короткий період уваги? Перейдіть до улюбленої теми, натиснувши один із моментів часу нижче. Повна хронологія нижче. Ключові розділи:
  • 00:01:14 – Рак і смертність
  • 00:19:04 – Старіння
  • 00:26:30 – Мозок і поведінка
  • 00:38:06 – Підсумок
  • 00:40:27 – Доза
Повний графік:
  • 00:00:34 – Представлення сульфорафану, головна тема відео.
  • 00:01:14 – Споживання овочів хрестоцвітних і зниження смертності від усіх причин.
  • 00:02:12 – Ризик раку передміхурової залози.
  • 00:02:23 – Ризик раку сечового міхура.
  • 00:02:34 – Ризик раку легенів у курців.
  • 00:02:48 – Ризик раку молочної залози.
  • 00:03:13 – Гіпотетична: що робити, якщо у вас уже рак? (інтервенційний)
  • 00:03:35 – Імовірний механізм, який керує асоціативними даними раку та смертності.
  • 00:04:38 – Сульфорафан і рак.
  • 00:05:32 – Докази на тваринах, що показують сильний вплив екстракту паростків брокколі на розвиток пухлин сечового міхура у щурів.
  • 00:06:06 – Вплив прямого прийому сульфорафану у пацієнтів з раком передміхурової залози.
  • 00:07:09 – Біоакумуляція метаболітів ізотіоціаната у фактичній тканині молочної залози.
  • 00:08:32 – Пригнічення стовбурових клітин раку молочної залози.
  • 00:08:53 – Урок історії: ще в Стародавньому Римі стверджували, що капустяні гриби мають оздоровчі властивості.
  • 00:09:16 – Здатність сульфорафану посилювати виведення канцерогену (бензолу, акролеїну).
  • 00:09:51 – NRF2 як генетичний перемикач через елементи антиоксидантної реакції.
  • 00:10:10 – Як активація NRF2 посилює виведення канцерогену через глутатіон-S-кон'югати.
  • 00:10:34 – Брюссельська капуста підвищує глутатіон-S-трансферазу і зменшує пошкодження ДНК.
  • 00:11:20 – Напій з проростків брокколі збільшує виведення бензолу на 61%.
  • 00:13:31 – Гомогенат паростків брокколі підвищує антиоксидантні ферменти у верхніх дихальних шляхах.
  • 00:15:45 – Споживання хрестоцвітних овочів і смертність від серцево-судинних захворювань.
  • 00:16:55 – порошок паростків брокколі покращує рівень ліпідів у крові та загальний ризик серцевих захворювань у діабетиків 2 типу.
  • 00:19:04 – Початок секції старіння.
  • 00:19:21 – Дієта, збагачена сульфорафаном, збільшує тривалість життя жуків від 15 до 30% (за певних умов).
  • 00:20:34 – Важливість слабкого запалення для довголіття.
  • 00:22:05 – Овочі хрестоцвітних і порошок паростків брокколі, здається, зменшують широкий спектр запальних маркерів у людей.
  • 00:23:40 – Підсумок у середині відео: розділи про рак, старіння
  • 00:24:14 – Дослідження на мишах показують, що сульфорафан може покращити адаптивну імунну функцію в літньому віці.
  • 00:25:18 – Сульфорафан покращив ріст волосся у мишачої моделі облисіння. Зображення на 00:26:10.
  • 00:26:30 – Початок розділу «Мозок і поведінка».
  • 00:27:18 – Вплив екстракту паростків брокколі на аутизм.
  • 00:27:48 – Вплив глюкорафаніну на шизофренію.
  • 00:28:17 – Початок обговорення депресії (правдоподібний механізм та дослідження).
  • 00:31:21 – Дослідження на мишах з використанням 10 різних моделей депресії, викликаної стресом, показало, що сульфорафан так само ефективний, як і флуоксетин (прозак).
  • 00:32:00 – Дослідження показує, що пряме вживання глюкорафаніну мишами так само ефективне для запобігання депресії через модель стресу соціальної поразки.
  • 00:33:01 – Початок відділу нейродегенерації.
  • 00:33:30 – Сульфорафан і хвороба Альцгеймера.
  • 00:33:44 – Сульфорафан і хвороба Паркінсона.
  • 00:33:51 – Сульфорафан і хвороба Хантінгтона.
  • 00:34:13 – Сульфорафан збільшує кількість білків теплового шоку.
  • 00:34:43 – Початок секції черепно-мозкової травми.
  • 00:35:01 – Сульфорафан, введений відразу після ЧМТ, покращує пам’ять (дослідження на мишах).
  • 00:35:55 ​​– Сульфорафан і нейрональна пластичність.
  • 00:36:32 – Сульфорафан покращує навчання на моделі діабету ІІ типу у мишей.
  • 00:37:19 – Сульфорафанова і м’язова дистрофія Дюшенна.
  • 00:37:44 – Інгібування міостатину в клітинах-супутниках м’язів (in vitro).
  • 00:38:06 – Пізнє відео: смертність і рак, пошкодження ДНК, окислювальний стрес і запалення, виділення бензолу, серцево-судинні захворювання, діабет ІІ типу, вплив на мозок (депресія, аутизм, шизофренія, нейродегенерація), шлях NRF2.
  • 00:40:27 – Думки щодо визначення дози паростків брокколі або сульфорафану.
  • 00:41:01 – Анекдоти про проростання в домашніх умовах.
  • 00:43:14 – Про температуру приготування та активність сульфорафану.
  • 00:43:45 – Перетворення сульфорафану з глюкорафаніну кишковими бактеріями.
  • 00:44:24 – Добавки працюють краще в поєднанні з активною мирозиназою з овочів.
  • 00:44:56 – Техніка приготування та овочі хрестоцвітних.
  • 00:46:06 – Ізотіоціанати як зоб.
Згідно з дослідженнями, Nrf2 є основним фактором транскрипції, який активує захисні антиоксидантні механізми клітин для детоксикації організму людини. Однак надмірна експресія Nrf2 може викликати проблеми зі здоров’ям. Обсяг нашої інформації обмежено хіропрактикою та проблемами здоров’я хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900. Куратор доктор Алекс Хіменес
Зелена кнопка виклику зараз H .png

Додаткова тема для обговорення: «Гострий біль у спині».

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною відвідувань лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Травми та/або загострені стани, такі як �грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю.  
блозі зображення мультфільму паперового хлопчика

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***
Роль активації Nrf2

Роль активації Nrf2

Багато сучасних досліджень раку дозволили медичним працівникам зрозуміти, як організм детоксикує. Аналізуючи активізовані гени в пухлинних клітинах, дослідники виявили сигнальний шлях фактора 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, найбільш відомий як Nrf2. NRF2 є важливим фактором транскрипції, який активує людський організм захисні антиоксидантні механізми для того, щоб регулювати окислення як зовнішніх, так і внутрішніх факторів, щоб запобігти підвищеним рівням окисного стресу.

Принципи Nrf2

NRF2 має важливе значення для підтримки загального здоров’я та самопочуття, оскільки він служить головній меті регулювання того, як ми керуємо всім, з чим ми стикаємося щодня, і не хворіємо. Активація NRF2 відіграє важливу роль у системі детоксикації фази II. Фаза II детоксикації забирає ліпофільні або «жиророзчинні вільні радикали та перетворює їх у гідрофільні або водорозчинні речовини для виведення, одночасно інактивуючи виключно реакційноздатні метаболіти та хімічні речовини, як наслідок фази I.

Активація NRF2 зменшує загальне окислення та запалення людського організму за рахунок горметичного ефекту. Щоб запустити NRF2, має виникнути запальна реакція через окислення, щоб клітини виробляли адаптивну відповідь і створювали антиоксиданти, такі як глутатіон. Щоб порушити принцип Nrf2, по суті, окислювальний стрес активує NRF2, який потім активує антиоксидантну відповідь в організмі людини. NRF2 функціонує, щоб збалансувати окислювально-відновну передачу сигналів або рівновагу рівнів окислювача та антиоксиданту в клітині.

Чудову ілюстрацію того, як цей процес функціонує, можна продемонструвати за допомогою вправ. Під час кожного тренування м’яз адаптується, щоб він міг прийняти ще одне тренування. Якщо NRF2 стає недостатньо або надмірно експресованим через хронічні інфекції або підвищений вплив токсинів, що може спостерігатися у пацієнтів із синдромом хронічної запальної відповіді або CIRS, проблеми зі здоров’ям можуть погіршитися – після активації NRF2. Перш за все, якщо DJ-1 стане надмірно окисленим, активація NRF2 закінчиться занадто швидко.

Ефекти активації NRF2

Активація NRF2 сильно виражена в легенях, печінці та нирках. Фактор 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, або NRF2, найчастіше функціонує, протидіючи підвищеному рівню окислення в організмі людини, що може призвести до окисного стресу. Активація Nrf2 може допомогти лікувати різноманітні проблеми зі здоров’ям, однак надмірна активація Nrf2 може погіршити різні проблеми, які продемонстровані нижче.

Періодична активація Nrf2 може допомогти:

  • Старіння (тобто довголіття)
  • Аутоімунітет і загальне запалення (наприклад, артрит, аутизм)
  • Рак і хіміопротекція (тобто вплив ЕМП)
  • Депресія і тривога (тобто посттравматичний стресовий стресовий синдром)
  • Вплив наркотиків (алкоголь, НПЗП)
  • Вправи та Витривалість
  • Захворювання кишечника (наприклад, SIBO, дисбактеріоз, виразковий коліт)
  • Захворювання нирок (наприклад, гостре ураження нирок, хронічне захворювання нирок, вовчаковий нефрит)
  • Захворювання печінки (наприклад, алкогольна хвороба печінки, гострий гепатит, неалкогольна жирова хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит, цироз)
  • Захворювання легенів (наприклад, астма, фіброз)
  • Метаболічні та судинні захворювання (наприклад, атеросклероз, гіпертонія, інсульт, цукровий діабет)
  • Нейродегенерація (тобто хвороба Альцгеймера, Паркінсона, Хантінгтона та БАС)
  • Біль (тобто нейропатія)
  • Захворювання шкіри (наприклад, псоріаз, захист від ультрафіолету/сонця)
  • Вплив токсинів (миш'як, азбест, кадмій, фтор, гліфосат, ртуть, сепсис, дим)
  • Зір (тобто яскраве світло, чутливість, катаракта, дистрофія рогівки)

Гіперактивація Nrf2 може погіршитися:

  • атеросклероз
  • Рак (наприклад, мозок, груди, голова, шия, підшлункова залоза, простата, печінка, щитовидна залоза)
  • Синдром хронічної запальної реакції (CIRS)
  • Трансплантація серця (хоча відкритий NRF2 може бути поганим, NRF2 може допомогти з відновленням)
  • Гепатит С
  • Нефрит (важкі випадки)
  • Вітіліго

Крім того, NRF2 може допомогти конкретні харчові добавки, ліки та ліки працювати. Багато натуральних добавок також можуть сприяти запуску NRF2. Завдяки поточним дослідженням дослідники продемонстрували, що велика кількість сполук, які колись вважалися антиоксидантами, дійсно є прооксидантами. Це тому, що майже всім їм для функціонування потрібен NRF2, навіть такі добавки, як куркумін і риб’ячий жир. Наприклад, було показано, що какао викликає антиоксидантну дію у мишей, які мають ген NRF2.

Способи активації NRF2

У разі нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, інсульт або навіть аутоімунні захворювання, мабуть, краще підвищити рівень Nrf2, але гормональним шляхом. Змішування активаторів NRF2 також може мати адитивний або синергетичний ефект, оскільки іноді це може бути дозозалежним. Нижче наведено основні способи збільшення виразу Nrf2:

  • HIST (Вправа) + CoQ10 + Sun (вони дуже добре поєднуються)
  • Паростки брокколі + LLLT на моїй голові та кишечнику
  • Бутират + Супер кава + Ранкове сонце
  • Акупунктура (це альтернативний метод, також може використовуватися лазерна акупунктура)
  • Пост
  • Каннабідіола (КБР)
  • Левова грива + мелатонін
  • Альфа-ліпоєва кислота + DIM
  • Полин гіркий
  • PPAR-гамма-активація

Наведений нижче вичерпний список, що містить понад 350 інших способів активації Nrf2 за допомогою дієти, способу життя та пристроїв, пробіотиків, добавок, трав і масел, гормонів і нейромедіаторів, ліків / ліків і хімікатів, шляхів / факторів транскрипції, а також інших способів, є лише короткий посібник щодо того, що може викликати Nrf2. Для стислості в цій статті ми виключили понад 500 інших продуктів харчування, харчових добавок і сполук, які можуть допомогти активувати Nrf2. Нижче наведено:

Дієта:

  • Acai Berries
  • Алкоголь (Краще червоне вино, особливо якщо в ньому є пробка, оскільки протокатехічний альдегід з пробок також може активувати NRF2. Загалом, алкоголь не рекомендується, хоча гострий прийом збільшує NRF2. Хронічний прийом може знизити NRF2.
  • Водорості (ламінарія)
  • яблука
  • Чорний чай
  • Бразильський горіх
  • Паростки брокколі (та інші ізотіоціанати, сульфорафан, а також овочі хрестоцвітих, такі як бок-чой, які мають D3T)
  • Чорниця (0.6-10 г/добу)
  • Морква (фалькаринон)
  • Кайєнський перець (капсаїцин)
  • Селера (бутилфталід)
  • чага (бетулін)
  • Ромашковий чай
  • Чіа
  • Китайська картопля
  • Чорноплідна горобина (аронія)
  • Шоколад (темний або какао)
  • Кориця
  • Кава (наприклад, хлорогенова кислота, Cafestol і Kahweol)
  • Кордицепс
  • Риба (і молюски)
  • Лляна
  • Часник
  • Топлене масло (можливо)
  • Імбир (і кардамонін)
  • Годжібері
  • Грейпфрут (нарингенін – 50 мг/кг/день нарингеніну)
  • виноград
  • Зелений чай
  • Гуайява
  • Серце пальми
  • Хідзікі/Вакаме
  • Стільники
  • ківі
  • Бобові
  • Левова Мана
  • Махува
  • манго (мангіферин)
  • Мангостин
  • Молоко (козяче, коров’яче – через регуляцію мікробіома)
  • шовковиці
  • Оливкова олія (вичавки – гідрокситирозоль і олеанолова кислота)
  • Омега-6 жирні кислоти (ліпоксин А4)
  • апельсини (морін)
  • Гриби Oyster
  • папайя
  • гроші
  • Голуб Горох
  • Гранат (пунікалагін, елагінова кислота)
  • прополіс (піноцембрин)
  • Фіолетовий солодкий картопля
  • рамбутан (геранін)
  • Лук
  • Рейша
  • Родіола рожева (салідрозид)
  • Рисові висівки (циклоартеніл ферулат)
  • Рисова ягода
  • Чай Ройбос
  • Розмарі
  • Мудрець
  • Сафлор
  • Кунжутне масло
  • Соя (і ізофлавони, дайдзейн, геністеїн)
  • сквош
  • полуниця
  • Татарська гречка
  • Чебрець
  • помідори
  • Боби тонка
  • куркума
  • Васабі
  • Кавун

Спосіб життя та пристрої:

  • Акупунктура та електроакупунктура (через колагеновий каскад на ECM)
  • Синє світло
  • Brain Games (збільшує NRF2 в гіпокампі)
  • Обмеження калорійності
  • Холод (душ, занурення, крижана ванна, спорядження, кріотерапія)
  • ЕРС (низька частота, наприклад PEMF)
  • Фізичні вправи (гострі вправи, такі як HIST або HIIT, здається, є більш корисними для індукції NRF2, тоді як тривалі вправи не викликають NRF2, але підвищують рівень глутатіону)
  • Дієта з високим вмістом жиру (дієта)
  • Висока температура (сауна)
  • Вдихання водню та воднева вода
  • Гіпербарична киснева терапія
  • Інфрачервона терапія (наприклад, Joovv)
  • Вітамін С внутрішньовенно
  • Багатий жирами раціон
  • озон
  • Куріння (не рекомендується – гостре куріння збільшує NRF2, хронічне куріння знижує NRF2. Якщо ви вирішите курити, святий базилік може допомогти захистити від зниження регуляції NRF2)
  • Сонце (UVB та інфрачервоне)

Пробіотики:

  • Bacillus subtilis (fmbJ)
  • Clostridium butyricum (MIYAIRI 588)
  • Lactobacillus brevis
  • Lactobacillus casei (SC4 і 114001)
  • Lactobacillus collinoides
  • Lactobacillus gasseri (OLL2809, L13-Ia і SBT2055)
  • Lactobacillus helveticus (NS8)
  • Lactobacillus paracasei (NTU 101)
  • Lactobacillus plantarum (C88, CAI6, FC225, SC4)
  • Lactobacillus rhamnosus (GG)

Добавки, трави та масла:

  • Ацетил-L-карнітин (ALCAR) і карнітин
  • Аліцин
  • Альфа-ліпоєва кислота
  • Аментофлавоне
  • Андрографіс волотистому
  • Агматин
  • Апігенин
  • Аргінін
  • Артишок (ціанропікрин)
  • Ашваганда
  • Астрагал
  • Bacopa
  • біфштекс (ізогемакетон)
  • берберин
  • Бета-каріофіллен
  • Біденс Пілос
  • Олія насіння чорного кмину (тимохінон)
  • Boswellia
  • Бутеїн
  • Бутірат
  • Каннабідіола (КБР)
  • Каротиноїди (наприклад, бета-каротин [синергія з лікопіном – 2 × 15 мг/добу лікопіну], фукоксантин, зеаксантин, астаксантин і лютеїн)
  • Читрак
  • Хлорела
  • Хлорофіл
  • Хризантема Завадська
  • коричний
  • Росичка звичайна
  • Мідь
  • Коптіс
  • CoQ10
  • Куркумін
  • Даміана
  • Ден Шен/Червоний шавлія (Мілтірон)
  • DIM
  • Діосцин
  • Донг Лінг Цао
  • Донг Куай (жіночий женьшень)
  • Ecklonia Cava
  • EGCG
  • Оман / Інула
  • Кора Eucommia
  • Ферулінова кислота
  • Фісетин
  • Риб’ячий жир (DHA/EPA – 3 × 1 г/день риб’ячого жиру, що містить 1098 мг EPA і 549 мг DHA)
  • Галангал
  • Гастродін (Тянь Ма)
  • Гентіана
  • герань
  • Гінкго білоба (гінкголід B)
  • Склянка
  • Готу Кола
  • Екстракт кісточок винограду
  • Волохатий Агрімоній
  • Харітакі (Тріфала)
  • Глід
  • Гелікрисум
  • Хна (Juglone)
  • Гібіскус
  • Гігенамін
  • Святий базилік/Тулсі (урсолова кислота)
  • Хміль
  • Horny Goat Weed (Ікаріїн/Ікарізид)
  • Індиго Naturalis
  • Залізо (не рекомендується, якщо немає необхідності)
  • I3C
  • Сльози Йова
  • Moringa Oleifera (наприклад, Кемпферол)
  • Інчінкото (комбінація Чжи Цзи та Полину)
  • Корінь Кудзу
  • Корінь солодки
  • Корінь Ліндери
  • Лютеолін (високі дози для активації, менші дози інгібують NRF2 при раку)
  • Магнолія
  • Манджистха
  • Maximowiczianum (ацерогенін А)
  • Мексиканська арніка
  • Расторопша плямиста
  • MitoQ
  • Му Сян
  • Mucuna Pruriens
  • Нікотинамід і НАД+
  • Женьшень
  • Пасифлора (наприклад, Chrysin, але хіризин також може зменшувати NRF2 через порушення регуляції передачі сигналів PI3K/Akt)
  • Пау д'арко (лапачо)
  • Флоретин
  • Piceatannol
  • PQQ
  • Процианидин
  • Птеростільбен
  • Пуерарія
  • Кверцетин (тільки високі дози, менші дози інгібують NRF2)
  • Цян Хо
  • Червоний конюшина
  • Ресвератрол (піцеїд та інші фітоестрогени, по суті, спориш)
  • Плоди шипшини
  • Рожеве дерево
  • Рутин
  • Запалене дерево
  • Сарсапарелі
  • Saururus chinensis
  • SC-E1 (гіпс, жасмин, солодка, кудзу і квітка повітряної кулі)
  • Лимонник
  • Самолікування (прунела)
  • Тюбетейка (Байкалін і Вогонін)
  • Вівці Щавель
  • Сі Ву Тан
  • Сідерит
  • Spikenard (Аралія)
  • спіруліна
  • Іоанна
  • Сульфорафан
  • Сазерландія
  • Тао Хун Сі Ву
  • Таурин
  • Виноградний Бог Грому (Тріптолід)
  • Токофероли (такі як вітамін Е або ліналоол)
  • Трібулус Р
  • Ту Сі Цзи
  • TUDCA
  • Вітамін А (хоча інші ретиноїди інгібують NRF2)
  • Вітамін С (тільки висока доза, низька доза пригнічує NRF2)
  • Вітекс / Цнотливе дерево
  • Біла півонія (Paeoniflorin з Paeonia lactiflora)
  • Полин (гіспідулін і артемізинін)
  • Сяо Яо Ван (вільний і легкий мандрівник)
  • Єрба Санта (Eriodictyol)
  • Юань Чжи (Тенуігенін)
  • Цзи Цао (зменшить NRF2 при раку)
  • цинк
  • Зизифус зизифус

Гормони та нейромедіатори:

  • адипонектин
  • Адропін
  • Естроген (але може знижувати NRF2 в тканині молочної залози)
  • Мелатонін
  • Прогестерон
  • Хінолінова кислота (як захисна реакція для запобігання ексайтотоксичності)
  • серотонін
  • Гормони щитовидної залози, такі як Т3 (можуть збільшити NRF2 у здорових клітинах, але зменшити його при раку)
  • Вітамін D

Наркотики/ліки та хімічні речовини:

  • Ацетамінофен
  • Ацеталозаміда
  • Амлодипін
  • Ауранофін
  • Бардоксолон метил (BARD)
  • Бензидазол
  • ВНА
  • CDDO-імідазолід
  • Цефтриаксон (і бета-лактамні антибіотики)
  • Cialis
  • Дексаметазон
  • Диприван (пропофол)
  • Еріодіктіол
  • Exendin-4
  • Езетимібе
  • Фторид
  • Фумарат
  • HNE (окислений)
  • Ідазоксан
  • Неорганічний миш'як і арсеніт натрію
  • JQ1 (може також інгібувати NRF2, невідомо)
  • Letairis
  • Мелфалан
  • Метазоламід
  • Метиленовий синій
  • Ніфедипін
  • НПЗЗ
  • Ольтіпраз
  • ІПП (такі як омепразол і лансопразол)
  • Протандім – чудові результати in vivo, але слабкі/неіснуючі при активації NRF2 у людей
  • Пробукол
  • рапаміцин
  • Reserpine
  • Рутеній
  • Ситаксетан
  • Статини (такі як Ліпітор і Симвастатин)
  • Тамоксифен
  • Тан Ло Нін
  • tBHQ
  • Текфідера (диметилфумарат)
  • THC (не такий сильний, як CBD)
  • Теофілін
  • Коротко
  • Урсодезоксихолева кислота (УДХК)
  • верапаміл
  • Віагра
  • 4-Ацетоксифенол

Шляхи/Фактори транскрипції:

  • ?7 активація нХР
  • AMPK
  • Білірубін
  • CDK20
  • ЦКІП-1
  • CYP2E1
  • EAATs
  • Ганкирін
  • Гремлін
  • GJA1
  • Н-феритинфероксидаза
  • Інгібітори HDAC (такі як вальпроєва кислота і TSA, але можуть викликати нестабільність NRF2)
  • Білки теплового шоку
  • IL-17
  • IL-22
  • Клото
  • let-7 (збиває РНК mBach1)
  • MAPK
  • Приймачі Майкла (більшість)
  • МіР-141
  • МіР-153
  • miR-155 (збиває також РНК mBach1)
  • miR-7 (в мозку, допомагає при раку та шизофренії)
  • Виїмка 1
  • Окислювальний стрес (наприклад, ROS, RNS, H2O2) та електрофіли
  • PGC-1?
  • PKC-дельта
  • PPAR-гамма (синергетичні ефекти)
  • Пригнічення рецепторів сигма-1
  • SIRT1 (збільшує NRF2 в мозку та легенях, але може зменшити його в цілому)
  • SIRT2
  • SIRT6 (у печінці та мозку)
  • SRXN1
  • Інгібування TrxR1 (також ослаблення або виснаження)
  • Протопорфірин цинку
  • 4-HHE

Інший:

  • Анкафлавін
  • Азбест
  • Авіцини
  • Bacillus amyloliquefaciens (використовується в сільському господарстві)
  • Чадний газ
  • Дафнетін
  • Виснаження глутатіону (можливе виснаження на 80% - 90%)
  • Гімнастер корейський
  • Гепатит С
  • герпес (ВПГ)
  • Індійський ясен
  • Корінь індиговади
  • ізосаліпурпозид
  • Ізорхаментин
  • Монасцин
  • Омавелоксолон (сильний, він же RTA-408)
  • PDTC
  • Дефіцит селену (дефіцит селену може збільшити NRF2)
  • Модрина сибірська
  • Софорафлаванон Г
  • Tadehagi triquetrum
  • Toona sinensis (7-DGD)
  • Квітка труба
  • 63171 і 63179 (сильні)
Доктор Хіменес Білий Халат
Сигнальний шлях фактора 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, найбільш відомий під акронімом Nrf2, є фактором транскрипції, який відіграє головну роль у регуляції захисних антиоксидантних механізмів людського організму, зокрема, для контролю окисного стресу. Хоча підвищений рівень окисного стресу може активувати Nrf2, його вплив значно посилюється завдяки наявності специфічних сполук. Деякі продукти харчування та добавки сприяють активації Nrf2 в організмі людини, у тому числі ізотіоціанат сульфорафан з паростків брокколі. Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Сульфорафан та його вплив на рак, смертність, старіння, мозок і поведінку, хвороби серця тощо

Ізотіоціанати є одними з найважливіших рослинних сполук, які ви можете отримати у своєму раціоні. У цьому відео я роблю для них найповнішу справу, яку коли-небудь робили. Короткий період уваги? Перейдіть до улюбленої теми, натиснувши один із моментів часу нижче. Повна хронологія нижче.

Ключові розділи:

  • 00:01:14 – Рак і смертність
  • 00:19:04 – Старіння
  • 00:26:30 – Мозок і поведінка
  • 00:38:06 – Підсумок
  • 00:40:27 – Доза

Повний графік:

  • 00:00:34 – Представлення сульфорафану, головна тема відео.
  • 00:01:14 – Споживання овочів хрестоцвітних і зниження смертності від усіх причин.
  • 00:02:12 – Ризик раку передміхурової залози.
  • 00:02:23 – Ризик раку сечового міхура.
  • 00:02:34 – Ризик раку легенів у курців.
  • 00:02:48 – Ризик раку молочної залози.
  • 00:03:13 – Гіпотетична: що робити, якщо у вас уже рак? (інтервенційний)
  • 00:03:35 – Імовірний механізм, який керує асоціативними даними раку та смертності.
  • 00:04:38 – Сульфорафан і рак.
  • 00:05:32 – Докази на тваринах, що показують сильний вплив екстракту паростків брокколі на розвиток пухлин сечового міхура у щурів.
  • 00:06:06 – Вплив прямого прийому сульфорафану у пацієнтів з раком передміхурової залози.
  • 00:07:09 – Біоакумуляція метаболітів ізотіоціаната у фактичній тканині молочної залози.
  • 00:08:32 – Пригнічення стовбурових клітин раку молочної залози.
  • 00:08:53 – Урок історії: ще в Стародавньому Римі стверджували, що капустяні гриби мають оздоровчі властивості.
  • 00:09:16 – Здатність сульфорафану посилювати виведення канцерогену (бензолу, акролеїну).
  • 00:09:51 – NRF2 як генетичний перемикач через елементи антиоксидантної реакції.
  • 00:10:10 – Як активація NRF2 посилює виведення канцерогену через глутатіон-S-кон'югати.
  • 00:10:34 – Брюссельська капуста підвищує глутатіон-S-трансферазу і зменшує пошкодження ДНК.
  • 00:11:20 – Напій з проростків брокколі збільшує виведення бензолу на 61%.
  • 00:13:31 – Гомогенат паростків брокколі підвищує антиоксидантні ферменти у верхніх дихальних шляхах.
  • 00:15:45 – Споживання хрестоцвітних овочів і смертність від серцево-судинних захворювань.
  • 00:16:55 – порошок паростків брокколі покращує рівень ліпідів у крові та загальний ризик серцевих захворювань у діабетиків 2 типу.
  • 00:19:04 – Початок секції старіння.
  • 00:19:21 – Дієта, збагачена сульфорафаном, збільшує тривалість життя жуків від 15 до 30% (за певних умов).
  • 00:20:34 – Важливість слабкого запалення для довголіття.
  • 00:22:05 – Овочі хрестоцвітних і порошок паростків брокколі, здається, зменшують широкий спектр запальних маркерів у людей.
  • 00:23:40 – Підсумок у середині відео: розділи про рак, старіння
  • 00:24:14 – Дослідження на мишах показують, що сульфорафан може покращити адаптивну імунну функцію в літньому віці.
  • 00:25:18 – Сульфорафан покращив ріст волосся у мишачої моделі облисіння. Зображення на 00:26:10.
  • 00:26:30 – Початок розділу «Мозок і поведінка».
  • 00:27:18 – Вплив екстракту паростків брокколі на аутизм.
  • 00:27:48 – Вплив глюкорафаніну на шизофренію.
  • 00:28:17 – Початок обговорення депресії (правдоподібний механізм та дослідження).
  • 00:31:21 – Дослідження на мишах з використанням 10 різних моделей депресії, викликаної стресом, показало, що сульфорафан так само ефективний, як і флуоксетин (прозак).
  • 00:32:00 – Дослідження показує, що пряме вживання глюкорафаніну мишами так само ефективне для запобігання депресії через модель стресу соціальної поразки.
  • 00:33:01 – Початок відділу нейродегенерації.
  • 00:33:30 – Сульфорафан і хвороба Альцгеймера.
  • 00:33:44 – Сульфорафан і хвороба Паркінсона.
  • 00:33:51 – Сульфорафан і хвороба Хантінгтона.
  • 00:34:13 – Сульфорафан збільшує кількість білків теплового шоку.
  • 00:34:43 – Початок секції черепно-мозкової травми.
  • 00:35:01 – Сульфорафан, введений відразу після ЧМТ, покращує пам’ять (дослідження на мишах).
  • 00:35:55 ​​– Сульфорафан і нейрональна пластичність.
  • 00:36:32 – Сульфорафан покращує навчання на моделі діабету ІІ типу у мишей.
  • 00:37:19 – Сульфорафанова і м’язова дистрофія Дюшенна.
  • 00:37:44 – Інгібування міостатину в клітинах-супутниках м’язів (in vitro).
  • 00:38:06 – Пізнє відео: смертність і рак, пошкодження ДНК, окислювальний стрес і запалення, виділення бензолу, серцево-судинні захворювання, діабет ІІ типу, вплив на мозок (депресія, аутизм, шизофренія, нейродегенерація), шлях NRF2.
  • 00:40:27 – Думки щодо визначення дози паростків брокколі або сульфорафану.
  • 00:41:01 – Анекдоти про проростання в домашніх умовах.
  • 00:43:14 – Про температуру приготування та активність сульфорафану.
  • 00:43:45 – Перетворення сульфорафану з глюкорафаніну кишковими бактеріями.
  • 00:44:24 – Добавки працюють краще в поєднанні з активною мирозиназою з овочів.
  • 00:44:56 – Техніка приготування та овочі хрестоцвітних.
  • 00:46:06 – Ізотіоціанати як зоб.

Згідно з багатьма поточними дослідженнями, сигнальний шлях фактора 2, пов’язаний з ядерним еритроїдом 2, найбільш відомий як Nrf2, є основним фактором транскрипції, який активує захисні антиоксидантні механізми клітин для детоксикації людського організму як від зовнішніх, так і внутрішніх факторів і запобігання підвищенню рівень окисного стресу. Обсяг нашої інформації обмежено хіропрактикою та проблемами здоров’я хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

Зелена кнопка виклику зараз H .png

Додаткова тема для обговорення: «Гострий біль у спині».

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною відвідувань лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Травми та/або загострені стани, такі як �грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю. �

блозі зображення мультфільму паперового хлопчика

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***

Які переваги Nrf2?

Які переваги Nrf2?

Окислювальний стрес є основним фактором розвитку різноманітних проблем зі здоров’ям, включаючи рак, хвороби серця, діабет, прискорене старіння та нейродегенерацію. Продукти, трави та добавки, багаті антиоксидантами, можна використовувати для захисту людського організму від високого рівня окисного стресу. Останні дослідження показали, що Шлях гена Nrf2 може допомогти посилити дію антиоксидантів. The переваги Nrf2 описані нижче.

Захищає організм від токсинів

NRF2 є внутрішньою речовиною, яка може захищати клітини від шкідливих внутрішніх і зовнішніх сполук. NRF2 може допомогти збагатити реакцію організму людини на ліки/ліки та токсини, покращуючи виробництво білків, які допомагають виводити з клітини сполуки, відомі як білки, пов’язані з множинною лікарською стійкістю, або MRP. Наприклад, NRF2 запускається при вдихання сигаретного диму для детоксикації легенів.

Крім того, легеням важливо захищати себе від алергенів, вірусних захворювань, бактеріальних ендотоксинів, гіпероксії та різних забруднювачів навколишнього середовища. Однак постійний тригер Nrf2 може знизити рівень речовини, відомої як глутатіон, в організмі людини. NRF2 також може захищати печінку від токсичності і може захистити печінку від гепатотоксичності миш’яку. Крім того, NRF2 захищає печінку та мозок від вживання алкоголю. Наприклад, Nrf2 може захистити від токсичності ацетамінофену.

Бореться із запаленням та окислювальним стресом

Активація NRF2 може допомогти боротися із запаленням, зменшуючи кількість запальних цитокінів, наприклад тих, що присутні при псоріазі. NRF2 також може зменшити запалення, пов’язане з різними проблемами зі здоров’ям, такими як артрит і фіброз печінки, нирок і легенів. NRF2 також може допомогти контролювати алергію, знижуючи рівень цитокінів Th1/Th17 і підвищуючи рівень цитокінів TH2. Це може бути корисно при таких захворюваннях, як астма.

NRF2 додатково захищає клітини від пошкоджень синім світлом і від UVA/UVB, які виявляються в сонячному світлі. Дефіцит Nrf2 може значно полегшити отримання сонячних опіків. Однією з причин цього є те, що NRF2 здатний регулювати колаген у відповідь на УФ-випромінювання. Удосконалені кінцеві продукти глікації, або AGE, сприяють розвитку багатьох проблем зі здоров’ям, включаючи діабет та нейродегенеративні захворювання. NRF2 може зменшити окислювальний стрес AGE в організмі. NRF2 також може захищати організм людини від вищого рівня теплового стресу.

Підвищує продуктивність мітохондрій і вправ

NRF2 є мітохондріальним бустером. Активація NRF2 сприяє підвищенню енергії АТФ для мітохондрій, на додаток до посиленого використання кисню, або цитрату, і жиру. Без NRF2 мітохондрії просто мали б здатність функціонувати з цукром або глюкозою, а не жиром. NRF2 також необхідний для розвитку мітохондрій за допомогою процесу, відомого як біогенез. Активація NRF2 є життєво важливою, щоб «скористатися» перевагами вправ.

Завдяки активності Nrf2 фізичні вправи підвищують функцію мітохондрій, де цей результат може бути посилений за допомогою CoQ10, кордицепсу та обмеження калорійності. Помірні фізичні навантаження або гострі фізичні навантаження викликають біогенез мітохондрій і підвищений синтез супероксиддисмутази, або СОД, і гем-оксигенази-1, або HO-1, через активацію NRF2. Альфа-ліпоєва кислота, або ALA, і Dan Shen можуть посилити опосередкований NRF2 мітохондріальний біогенез. Крім того, �NRF2 також може покращити толерантність до фізичних навантажень, коли видалення NRF2 робить вправи шкідливими.

Захищає від гіпоксії

NRF2 також допомагає захистити організм людини від втрати/виснаження клітинного кисню, проблеми зі здоров’ям, яка називається гіпоксією. Люди з CIRS мають знижений рівень кисню, оскільки їх NRF2 обструкція, що призводить до зниження рівнів як VEGF, HIF1, так і HO-1. Як правило, у здорових людей з гіпоксією, miR-101, який необхідний для створення стовбурових клітин, надмірно експресується і збільшує кількість NRF2/HO-1 і VEGF/eNOS, таким чином запобігаючи пошкодженню мозку, але, здається, цього не відбувається. в CIRS.

Гіпоксія, що характеризується низьким HIF1, при CIRS також може призвести до негерметичності гематоенцефалічного бар’єру через дисбаланс NRF2. Салідрозид, що знаходиться в родіолі, функціонує на активацію NRF2 і допомагає при гіпоксії, підвищуючи рівні VEGF і HIF1 в організмі людини. NRF2 також може в кінцевому підсумку захистити від накопичення лактату в серці. Активація NRF2 також може зупинити спричинену гіпоксією висотну хворобу руху, або AMS.

Уповільнює старіння

Деякі сполуки, які можуть бути смертельними у великих кількостях, можуть збільшити довговічність у досить незначних кількостях через ксеногормез через NRF2, PPAR-гамма та FOXO. Дуже мала кількість токсинів підвищує здатність клітини ставати краще підготовленими для наступного контакту з токсином, однак це не є схваленням споживання отруйних хімікатів.

Гарною ілюстрацією цього процесу є обмеження калорійності. NRF2 може покращити тривалість життя клітин, підвищуючи їх рівень мітохондрій і антиоксидантів, а також знижуючи здатність клітин до смерті. NRF2 зменшується зі старінням, оскільки NRF2 запобігає загибелі стовбурових клітин і допомагає їм регенерувати. NRF2 відіграє роль у посиленні загоєння ран.

Зміцнює судинну систему

Якщо виробляти сульфорафан правильно, активація NRF2 може захистити від серцевих захворювань, таких як високий кров’яний тиск, гіпертонія, затвердіння артерій або атеросклероз. NRF2 може посилити розслаблюючу активність ацетилхоліну або ACh на судинну систему, одночасно зменшуючи стрес, спричинений холестерином. Активація Nrf2 може зміцнити серце, однак надмірна активація Nrf2 може підвищити ймовірність серцево-судинних захворювань.

Статини можуть запобігти або призвести до серцево-судинних захворювань. NRF2 також відіграє важливу роль у балансуванні заліза та кальцію, які можуть захистити організм людини від підвищеного рівня заліза. Наприклад, сиртуїн 2 або SIRT2 може регулювати гомеостаз заліза в клітинах шляхом активації NRF2, який, як вважають, необхідний для здорового рівня заліза. NRF2 також може допомогти при серповидно-клітинній хворобі або SCD. Дисфункція NRF2 може бути причиною ендотоксемії, наприклад, при дисбактеріозі або гіпертензії, індукованої лектинами. Nrf2 також може захищати організм людини від пошкодження судинної системи, викликаного амфетаміном.

Бореться з нейрозапаленням

NRF2 може захистити від запалення мозку, яке зазвичай називають нейрозапаленням, і допомогти при цьому. Крім того, NRF2 може допомогти при ряді розладів центральної нервової системи або ЦНС, включаючи:

  • Хвороба Альцгеймера (AD) – зменшує бета-напругу амілоїду на мітохондрії
  • Бічний аміотрофічний склероз (БАС)
  • Хвороба Гентінгтона (HD)
  • Розсіяний склероз (MS)
  • Регенерація нервів
  • Хвороба Паркінсона (ХП) – захищає дофамін
  • Травма спинного мозку (SCI)
  • Інсульт (ішемічний та геморагічний) – сприяє гіпоксії
  • Травма мозку

NRF2 виявив зменшення нейрозапалення у підлітків з розладами аутичного спектру або РАС. Ідебенон правильно поєднується з активаторами NRF2, на відміну від нейрозапалення. NRF2 також може покращити гематоенцефалічний бар’єр, або BBB. Наприклад, активація NRF2 карнозовою кислотою, отриманою з розмарину та шавлії, може перетинати ГЕБ і викликати нейрогенез. Також було продемонстровано, що NRF2 підвищує нейротрофічний фактор мозку, або BDNF.

NRF2 також модулює здатність деяких харчових добавок викликати фактор росту нервів, або NGF, оскільки він також може допомогти з проблемами туману мозку та глутаматом, модулюючи N-метил-D-аспартат, або NMDA-рецептори. Він також може знизити окислювальний стрес від хінолінової кислоти, званої QUIN. Активація NRF2 може захистити від судом, а великі дози можуть зменшити межу нападу. При регулярних дозах стимуляції NRF2 може підвищити когнітивні здібності після судом, знижуючи рівень позаклітинного глутамату в мозку і завдяки його здатності витягувати цистеїн з глутамату і глутатіону.

Знижує депресію

При депресії цілком нормально помічати запалення в мозку, особливо з префронтальної кори та гіпокампу, а також зниження BDNF. У деяких версіях депресії NRF2 може покращувати симптоми депресії, зменшуючи запалення в мозку та підвищуючи рівень BDNF. Здатність агматину зменшувати депресію шляхом підвищення норадреналіну, дофаміну, серотоніну та BDNF в гіпокампі залежить від активації NRF2.

Містить протиракові властивості

NRF2 в рівній мірі є супресором пухлини, як і стимулятором пухлини, якщо його не керувати відповідним чином. NRF2 може захистити від раку, спричиненого вільними радикалами та окислювальним стресом, однак надекспресія NRF2 також може бути виявлена ​​в ракових клітинах. Інтенсивна активація NRF2 може допомогти з різними видами раку. Наприклад, добавка Protandim може зменшити рак шкіри шляхом активації NRF2.

Знімає біль

Хвороба війни в Перській затоці, або GWI, помітна хвороба, яка вражає ветеранів війни в Перській затоці, являє собою сукупність незрозумілих хронічних симптомів, які можуть включати втому, головні болі, біль у суглобах, розлад травлення, безсоння, запаморочення, респіраторні захворювання та проблеми з пам’яттю. NRF2 може покращити симптоми GWI, зменшуючи гіпокампальний та загальне запалення, а також зменшуючи біль. NRF2 може додатково полегшити біль від травми тілесного нерва та покращити пошкодження нервів від діабетичної нейропатії.

Покращує діабет

Високий рівень глюкози, найкраще названий гіперглікемією, викликає окисне пошкодження клітин через порушення функції мітохондрій. Активація NRF2 може захистити організм людини від пошкодження клітини гіперглікемією, тим самим запобігаючи загибелі клітини. Активація NRF2 може додатково захистити, відновити та посилити функцію бета-клітин підшлункової залози, одночасно знижуючи резистентність до інсуліну.

Захищає зір і слух

NRF2 може захистити око від діабетичної ретинопатії. Це також може запобігти утворенню катаракти та захистити фоторецептори від смерті від світла. NRF2 додатково захищає вухо або равлику від стресу та втрати слуху.

Може допомогти при ожирінні

NRF2 може допомогти в боротьбі з ожирінням насамперед завдяки своїй здатності регулювати змінні, які впливають на накопичення жиру в людському тілі. Активація NRF2 за допомогою сульфорафану може призвести до інгібування синтезу жирних кислот, або FAS, і роз’єднаних білків, або UCP, що призводить до меншого накопичення жиру та збільшення кількості коричневого жиру, що характеризується як жир, який включає більше мітохондрій.

Захищає кишечник

NRF2 допомагає захистити кишечник, захищаючи гомеостаз мікробіома кишечника. Наприклад, пробіотики лактобактерій запускають NRF2, щоб захистити кишечник від окисного стресу. NRF2 також може допомогти запобігти виразковий коліт або UC.

Захищає статеві органи

NRF2 може захистити яєчка і захистити кількість сперматозоїдів від шкоди у людей з діабетом. Це також може допомогти при еректильній дисфункції або ЕД. Деякі добавки, що підвищують лібідо, такі як Мукуна, Трибулус і Ашваганда, можуть підвищити сексуальну функцію через активацію NRF2. Інші фактори, які підвищують NRF2, такі як сонячне світло або паростки брокколі, також можуть допомогти покращити лібідо.

Регулює роботу кісток і м’язів

Окислювальний стрес може призвести до зниження щільності і міцності кісток, що є нормальним при остеопорозі. Активація NRF2 може мати здатність покращувати антиоксиданти в кістках і захищати від старіння кісток. NRF2 також може запобігти втраті м’язової маси та посилити м’язову дистрофію Дюшенна, або МДД.

Містить противірусні властивості

Останнє, але не менш важливе, активація NRF2 може в кінцевому підсумку допомогти захистити організм людини від кількох вірусів. У пацієнтів з вірусом денге симптоми були не такими інтенсивними в осіб, які мали більший рівень NRF2, порівняно з особами, які мали менший ступінь NRF2. NRF2 також може допомогти людям, які мають вірус імунодефіциту людини-1 або ВІЛ. NRF2 може захистити від окислювального стресу, викликаного адено-асоційованим вірусом, або AAV, і H. Pylori. Нарешті, корінь Ліндери може пригнічувати вірус гепатиту С за допомогою активації NRF2.

Доктор Хіменес Білий Халат
Nrf2, або фактор 2, пов’язаний з NF-E2, є фактором транскрипції, знайденим у людей, який регулює експресію специфічного набору антиоксидантних і детоксикаційних генів. Цей сигнальний шлях активується через окислювальний стрес, оскільки він посилює численні антиоксиданти та ферменти детоксикації печінки фази II для відновлення гомеостазу в організмі людини. Люди пристосовані функціонувати протягом усього стану гомеостазу або рівноваги. Коли організм стикається з окислювальним стресом, Nrf2 активується, щоб регулювати окислення та контролювати стрес, який він викликає. Nrf2 необхідний для запобігання проблем зі здоров'ям, пов'язаних з окислювальним стресом. Д-р Алекс Хіменес, округ Колумбія, CCST Insight

Сульфорафан та його вплив на рак, смертність, старіння, мозок і поведінку, хвороби серця тощо

Ізотіоціанати є одними з найважливіших рослинних сполук, які ви можете отримати у своєму раціоні. У цьому відео я роблю для них найповнішу справу, яку коли-небудь робили. Короткий період уваги? Перейдіть до улюбленої теми, натиснувши один із моментів часу нижче. Повна хронологія нижче.

Ключові розділи:

  • 00:01:14 – Рак і смертність
  • 00:19:04 – Старіння
  • 00:26:30 – Мозок і поведінка
  • 00:38:06 – Підсумок
  • 00:40:27 – Доза

Повний графік:

  • 00:00:34 – Представлення сульфорафану, головна тема відео.
  • 00:01:14 – Споживання овочів хрестоцвітних і зниження смертності від усіх причин.
  • 00:02:12 – Ризик раку передміхурової залози.
  • 00:02:23 – Ризик раку сечового міхура.
  • 00:02:34 – Ризик раку легенів у курців.
  • 00:02:48 – Ризик раку молочної залози.
  • 00:03:13 – Гіпотетична: що робити, якщо у вас уже рак? (інтервенційний)
  • 00:03:35 – Імовірний механізм, який керує асоціативними даними раку та смертності.
  • 00:04:38 – Сульфорафан і рак.
  • 00:05:32 – Докази на тваринах, що показують сильний вплив екстракту паростків брокколі на розвиток пухлин сечового міхура у щурів.
  • 00:06:06 – Вплив прямого прийому сульфорафану у пацієнтів з раком передміхурової залози.
  • 00:07:09 – Біоакумуляція метаболітів ізотіоціаната у фактичній тканині молочної залози.
  • 00:08:32 – Пригнічення стовбурових клітин раку молочної залози.
  • 00:08:53 – Урок історії: ще в Стародавньому Римі стверджували, що капустяні гриби мають оздоровчі властивості.
  • 00:09:16 – Здатність сульфорафану посилювати виведення канцерогену (бензолу, акролеїну).
  • 00:09:51 – NRF2 як генетичний перемикач через елементи антиоксидантної реакції.
  • 00:10:10 – Як активація NRF2 посилює виведення канцерогену через глутатіон-S-кон'югати.
  • 00:10:34 – Брюссельська капуста підвищує глутатіон-S-трансферазу і зменшує пошкодження ДНК.
  • 00:11:20 – Напій з проростків брокколі збільшує виведення бензолу на 61%.
  • 00:13:31 – Гомогенат паростків брокколі підвищує антиоксидантні ферменти у верхніх дихальних шляхах.
  • 00:15:45 – Споживання хрестоцвітних овочів і смертність від серцево-судинних захворювань.
  • 00:16:55 – порошок паростків брокколі покращує рівень ліпідів у крові та загальний ризик серцевих захворювань у діабетиків 2 типу.
  • 00:19:04 – Початок секції старіння.
  • 00:19:21 – Дієта, збагачена сульфорафаном, збільшує тривалість життя жуків від 15 до 30% (за певних умов).
  • 00:20:34 – Важливість слабкого запалення для довголіття.
  • 00:22:05 – Овочі хрестоцвітних і порошок паростків брокколі, здається, зменшують широкий спектр запальних маркерів у людей.
  • 00:23:40 – Підсумок у середині відео: розділи про рак, старіння
  • 00:24:14 – Дослідження на мишах показують, що сульфорафан може покращити адаптивну імунну функцію в літньому віці.
  • 00:25:18 – Сульфорафан покращив ріст волосся у мишачої моделі облисіння. Зображення на 00:26:10.
  • 00:26:30 – Початок розділу «Мозок і поведінка».
  • 00:27:18 – Вплив екстракту паростків брокколі на аутизм.
  • 00:27:48 – Вплив глюкорафаніну на шизофренію.
  • 00:28:17 – Початок обговорення депресії (правдоподібний механізм та дослідження).
  • 00:31:21 – Дослідження на мишах з використанням 10 різних моделей депресії, викликаної стресом, показало, що сульфорафан так само ефективний, як і флуоксетин (прозак).
  • 00:32:00 – Дослідження показує, що пряме вживання глюкорафаніну мишами так само ефективне для запобігання депресії через модель стресу соціальної поразки.
  • 00:33:01 – Початок відділу нейродегенерації.
  • 00:33:30 – Сульфорафан і хвороба Альцгеймера.
  • 00:33:44 – Сульфорафан і хвороба Паркінсона.
  • 00:33:51 – Сульфорафан і хвороба Хантінгтона.
  • 00:34:13 – Сульфорафан збільшує кількість білків теплового шоку.
  • 00:34:43 – Початок секції черепно-мозкової травми.
  • 00:35:01 – Сульфорафан, введений відразу після ЧМТ, покращує пам’ять (дослідження на мишах).
  • 00:35:55 ​​– Сульфорафан і нейрональна пластичність.
  • 00:36:32 – Сульфорафан покращує навчання на моделі діабету ІІ типу у мишей.
  • 00:37:19 – Сульфорафанова і м’язова дистрофія Дюшенна.
  • 00:37:44 – Інгібування міостатину в клітинах-супутниках м’язів (in vitro).
  • 00:38:06 – Пізнє відео: смертність і рак, пошкодження ДНК, окислювальний стрес і запалення, виділення бензолу, серцево-судинні захворювання, діабет ІІ типу, вплив на мозок (депресія, аутизм, шизофренія, нейродегенерація), шлях NRF2.
  • 00:40:27 – Думки щодо визначення дози паростків брокколі або сульфорафану.
  • 00:41:01 – Анекдоти про проростання в домашніх умовах.
  • 00:43:14 – Про температуру приготування та активність сульфорафану.
  • 00:43:45 – Перетворення сульфорафану з глюкорафаніну кишковими бактеріями.
  • 00:44:24 – Добавки працюють краще в поєднанні з активною мирозиназою з овочів.
  • 00:44:56 – Техніка приготування та овочі хрестоцвітних.
  • 00:46:06 – Ізотіоціанати як зоб.

Коли людський організм стикається з шкідливими внутрішніми та зовнішніми факторами, такими як токсини, клітини повинні швидко активувати свої антиоксидантні здібності, щоб протидіяти окислювальному стресу. Оскільки було встановлено, що підвищений рівень окисного стресу викликає різноманітні проблеми зі здоров’ям, важливо використовувати активацію Nrf2, щоб скористатися її перевагами. Обсяг нашої інформації обмежено хіропрактикою та проблемами здоров’я хребта. Щоб обговорити тему, зверніться до доктора Хіменеса або зв’яжіться з нами за адресою�915-850-0900.

Куратор доктор Алекс Хіменес

Зелена кнопка виклику зараз H .png

Додаткова тема для обговорення: «Гострий біль у спині».

Біль у спині� є однією з найпоширеніших причин інвалідності та пропущених робочих днів у всьому світі. Біль у спині є другою за поширеністю причиною відвідувань лікаря, переважаючи лише інфекції верхніх дихальних шляхів. Приблизно 80 відсотків населення відчувають біль у спині хоча б раз у житті. Хребет – це складна структура, що складається з кісток, суглобів, зв’язок і м’язів, серед інших м’яких тканин. Через це травми та/або загострення стану, такі як�грижі диски, може зрештою призвести до симптомів болю в спині. Спортивні травми або травми в автомобільній катастрофі часто є найчастішою причиною болю в спині, однак іноді найпростіші рухи можуть мати хворобливі наслідки. На щастя, альтернативні варіанти лікування, такі як хіропрактика, можуть допомогти полегшити біль у спині за допомогою корекції хребта та ручних маніпуляцій, що в кінцевому підсумку покращує полегшення болю. �

блозі зображення мультфільму паперового хлопчика

ЕКСТРА ДОДАТКО | ВАЖЛИВА ТЕМА: Рекомендований хіропрактик в Ель-Пасо, штат Техас

***

Хочеш дожити до 100? Прийміть ці здорові звички проти старіння

Хочеш дожити до 100? Прийміть ці здорові звички проти старіння

Згідно з останніми дослідженнями, кількість американців, які живуть до 100 і більше, різко зросла за останні десятиліття, в той час як люди старше 80 років становлять сегмент населення світу, який швидко зростає.

У період з 1980 по 2014 роки очікувана тривалість життя в США зросла з 73.8 року до 79.1 року. Тим часом, за даними Національного інституту охорони здоров’я та Бюро перепису населення США, кількість американців, які досягли та перевищили 100 років, перевищила 100,000 800,000, і, як очікується, ця цифра зросте у вісім разів — до 2050 XNUMX — до XNUMX року.

Тож у чому секрет того, щоб прожити достатньо довго, щоб відсвяткувати своє 100-річчя?

Хоча не існує надійних рецептів, як дожити до надзвичайно похилого віку, дослідники довголіття виявили, що цей квиток є сумішшю генетики та способу життя, що означає, що є кроки, які ви можете зробити, щоб підвищити свої шанси прожити довше.

Наприклад, знаменне шведське дослідження показало, що у чоловіків, які святкували своє 100-річчя, у всіх були матері, які дожили 80-90 років. Але генетика була не єдиним фактором. Дослідження також показало, що у чоловіків було багато спільних факторів способу життя, які можна контролювати. Наприклад:

  • Усі вони були некурцями.
  • Як правило, вони залишалися у формі і підтягувалися, дотримуючись поживних дієт і регулярно займаючись фізичними вправами.
  • Майже всі мали нормальний рівень холестерину та кров’яного тиску, що знижувало ризик розвитку серцево-судинних захворювань, причин смерті № 1 у світі.
  • Вони мали власні будинки або орендували дорогі житла, що дозволяло їм жити самостійно та залишатися розумово, фізично та соціально активними.
  • Більшість не вийшли на пенсію достроково, а натомість активно працювали принаймні до 54 років.
  • Ніхто не випивав більше чотирьох чашок кави на день.
  • Багато з них повідомили, що мають оптимістичний погляд на життя, що, за словами дослідників, допомогло їм прийняти силу позитивного мислення та боротися зі стресом і тривогою.

Дослідження американських довгожителів дійшли подібних висновків про зв’язок між здоровим способом життя та довголіттям.

Недавнє дослідження, яке порівнювало та порівнювало спосіб життя американців з найвищою та найнижчою тривалістю життя, виявило значні відмінності в щоденних звичках цих людей. Для дослідження дослідники дослідили жителів округу Самміт, штат Колорадо, який має найвищу тривалість життя в країні (86.8 років, що на два роки вище, ніж Андорра, крихітна країна з найвищою тривалістю життя в світі) і округу Лакота, штат SD, який має найнижчу середню тривалість життя в країні (66.8 років, що можна порівняти з країнами третього світу, такими як Судан.

Дослідники прийшли до висновку, що 74 відсотки цієї невідповідності можна пояснити контрольованими факторами ризику, такими як рівень фізичної активності, дієта, вживання тютюну та ожиріння, що підвищує ризик розвитку небезпечних для життя станів, діабету, високого кров’яного тиску, серцево-судинних захворювань та певні види раку.

У всьому світі рівень хронічних захворювань, таких як серцево-судинні, є найнижчими на архіпелазі Окінава, групі з 161 коралового острова в Східно-Китайському морі, де живуть найдовше живуть люди на Землі.

Ось деякі з причин, чому так багато з них доживають до 100:

Дієта Жителі Окінави в першу чергу покладаються на рослинні джерела, такі як солодка картопля, зелень і цільні зерна. Вони доповнюють свій раціон двома-трьома порціями на тиждень свіжо спійманої риби, соєвих продуктів і час від часу порцією відвареної свинини зі знятим жиром. Вони також п’ють багатий антиоксидантами зелений чай, доповнений квітками жасмину.

Вправу Оскільки більшість жителів Окінави є рибалками або фермерами, вони зазвичай працюють на вулиці до глибокої старості. Вони отримують додаткові вправи від ходьби, садівництва, бойових мистецтв і традиційних танців.

Соціальне життя. Як і інші довгожителі, окінавці підтримують тісні соціальні зв’язки.

Стрес. Вони також беруть участь у стратегіях зняття стресу, таких як регулярна медитація.

Ще одним гарячим місцем довголіття є грецький острів Сімі, жителі якого зазвичай живуть до 90 років. Вони також покладаються на фрукти, овочі, рибу та мало м’яса. Але вони, як правило, обмазують свою їжу томатним соусом, оливковою олією першого віджиму та часником. Вони також п’ють червоне вино з більшістю страв, що допомагає пояснити низьку частоту серцевих нападів.

Тож як довго може продовжувати зростати очікувана тривалість життя?

Біологи з Університету Макгілла Брайан Г. Хьюз і Зігфрід Хекімі спробували відповісти на це питання, проаналізувавши генетику та спосіб життя найдовше живуть людей із США, Великобританії, Франції та Японії.

Їхні висновки, опубліковані в журналі Nature, підривають поширене переконання, що верхня межа тривалості людського життя становить близько 115 років.

«Ми просто не знаємо, яким може бути вікове обмеження. Насправді, розширюючи лінії тренду, ми можемо показати, що максимальна та середня тривалість життя можуть продовжувати зростати далеко в осяжному майбутньому», – говорить Хекімі.

Неможливо передбачити, як може виглядати майбутня тривалість життя людей, каже Хекімі. Деякі вчені стверджують, що технології, медичні втручання та покращення умов життя можуть підняти верхню межу.

Полуниця зменшує психічні наслідки старіння

Полуниця зменшує психічні наслідки старіння

Природна сполука, що міститься в полуниці, називається фізетин, зменшує психічні наслідки старіння, йдеться в дослідженні, опублікованому в Журнали геронтології серії А. Дослідники виявили, що це може допомогти в лікуванні вікових психічних розладів і таких захворювань, як хвороба Альцгеймера або інсульт.

«Компанії ввели фізетин в різні продукти для здоров’я, але не було достатньо серйозних випробувань з’єднання», – каже Памела Махер, старший науковий співробітник Лабораторії клітинної нейробіології Солка і старший автор статті.

«На основі нашої поточної роботи ми вважаємо, що фізетин може бути корисним для профілактики багатьох вікових нейродегенеративних захворювань, а не тільки хвороби Альцгеймера», — сказала вона.

Маер більше десяти років вивчає фізетин, який є різновидом флавонолу, який має потужні антиоксидантні властивості. Попередні дослідження показали, що він зменшує втрату пам’яті, пов’язану з хворобою Альцгеймера (AD), у мишей, генетично модифікованих для розвитку хвороби.

Коли вчені досліджували мишей з хворобою Альцгеймера, вони виявили, що шляхи, які беруть участь у клітинному запаленні, були включені. Однак, коли мишам давали фізетин, вони почали виробляти протизапальні молекули, і втрата пам’яті та порушення навчання були попереджені. Це конкретне дослідження було зосереджено на генетичному AD, на яке припадає лише 1-3 відсотки випадків.

Для недавнього дослідження Махер використав штам лабораторних мишей, які передчасно старіють і мають ознаки захворювання приблизно у 10 місяців у порівнянні з ознаками фізичного та розумового зниження, які не спостерігалися у звичайних мишей до дворічного віку.

Дослідники годували 3-місячним мишам, які передчасно старіли, щоденною дозою фізетину разом із їжею протягом 7 місяців. Іншу групу передчасно старіючих мишей годували цією ж їжею без фізетину.

Протягом періоду дослідження миші проходили різні тести на активність і пам’ять. Команда також вивчила рівні специфічних білків, пов’язаних з функцією мозку, а також стресом і запаленням.

«У 10 місяців відмінності між цими двома групами були вражаючі», — каже Махер, який сподівається провести випробування на людях. Миші, які не отримували фізетин, мали труднощі з усіма когнітивними тестами, а також підвищені маркери стресу та запалення. Клітини мозку, які називаються астроцитами та мікроглією, які зазвичай мають протизапальну дію, тепер викликали нестримне запалення.

З іншого боку, миші, які отримували фізетин, не відрізнялися помітно за поведінкою, когнітивними здібностями або маркерами запалення через 10 місяців, ніж група нелікованих 3-місячних мишей з таким же станом. Крім того, було виявлено, що фізетин безпечний навіть у високих дозах.

Було також встановлено, що полуниця бореться з раком стравоходу. Китайські дослідники давали добровольцям ліофілізовану полуницю щодня протягом шести місяців. Порівняння біопсій до і після показало, що передракові ураження у учасників зменшилися на 80 відсотків.